173540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
21 173540 22 etilacetáttal hígítjuk. A szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szihkagélen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű (5—20%) etanolt tartalmazó kloroformot használunk. Az első 200 ml eluátumot elöntjük, majd az eluátumot 10 ml-es frakciókba gyűjtjük. A 22—28. frakcióból 0,05 g 5oxa-prosztaglandin-Fj ft-metilésztert különítünk el, a termék fizikai állandói megegyeznek a 17. példában közöltekkel. A 29.-47. frakcióból 0,1 g 5-oxa-prosztaglandin-F^-metilésztert különítünk el, op.: 80-81 C° (dietüéter és Skellysolve B elegyéből átkristályosítva). NMR-spektrum sávjai: 5,43-5,58, 3,68 és 3,40—3,61 ő. Tömegspektrum csúcsértékei: az adatok megegyeznek a megfelelő PGF i a-vegyületnéJ észleltekkel. 20. példa 0,38 g, a 19. példa szerint előállított 5-oxa-prosztaglandin-Fi^-metilészter, 0,2 g káliumkarbonát, 10 ml metanol és 1 ml víz elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetáttal és híg sósavoldattal összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumkknid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilíkagélen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű (5—15%) metanolt tartalmazó etilacetátot használunk. 0,115 g 5-oxa-prosztaglandin-F,(j-t kapunk, Rf=0,46 (szilikagél-vélconyrétegen 1:1:8 arányú metanol-ecetsav-kloroform eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: 575, 556. 485, 466 és 395. 21. példa 6,1 g, az 5. példa szerint előállított 2(3-[(3S)-4,4-dimetil-3-(tetiahidropiran-2-i')-oxi-l- 4ransz-oktenil]-5a-hidroxi-3a- [(tetrahidropiran-2-il)oxij-la-ciklopentrnacetaldehid-y-laktol és 60 ml 95%-os etanol 0C°-os elegyéhez keverés közben 0,7 g nátrium-bórhidrid 10 ml vízzel készlett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10 percig 0 C°-on keverjük majd 30 ml vízzel, 300 ml etilacetáttal és 150 ml telített, vizes nátriunikkmd-oldattal összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 6,1 g 2-/2/3-[(3S)-4,4- -dimetil-3-(tetrahidropiran-2-il) oxi-1 -tiansz-oktenil]-5a-hidroxi-3a- [(tetrahidropiran-2-il)oxi]-la-ciklopeutíl/-etanolt kapunk, Rf=0,39 (szilikagél-vékonyrétegen etilacetáttal futtatva), NMR-spektrum sávjai: 5,34-5,66, 4,70 és 0,81-092 ő. 22. példa 64 g, a 21. példa szerint előállított 2-/20-[ (3S)4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-il)-ox:-l - -transz-oktenil)-5a-hidroxi-3oí- [(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-l a-dklopentil/-etanol 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, -15 C°-on, 3 perc alatt 8,76 ml 1,6 mólos n-butillítium-oldatot adunk. Az elegyet 5 percig 0C°-on keverjük, majd 25 ml hexametilfoszforamidot és 5 ml, az 1. példa szerint előállított 4-bróm-ortovajsav-trimetilésztert adunk hozzá. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd dietiléterrel és vízzel összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ortoésztert tartalmazó maradékot 100 ml 0 C°-os metanolban oldjuk, és az oldathoz 5 csepp tömény sósavoldatot tartalmazó 25 ml hideg vizet adunk. Az elegyet 5 percig 0 C°on keverjük, majd 300 ml dietiléterrel, 100 ml diklórmetánnal és 200 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű (30-50%) etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t használunk. 2,41 g 16,16-dimetil-5 -oxa-prosztaglandin-Fia-metilészter-11,15- -bisz(tetrahidropiranilétert) kapunk. Rf= 0,50 (szilikagél-vékonyrétegen 1 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel futtatva). NMR-spektrum sávjai: 5,32-5,62, 4,70, 3,68, 2,37-3,57 és 0,82-091 «• 23. példa 2,4 g, a 22. példa szerint előállított 16,16-dimetil-oxa-prosztaglandin-Fj a-metilészter-l 1,15-bisz(tetrahidropiraniléter), 50 ml ecetsav, 25 ml víz és 10 ml tetrahidrofurán elegyét 1 órán át 40 C°-on keverjük. Az elegyet 300 ml hideg etilacetáttal hígítjuk, és 50 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat és 300 ml jeges víz elegyével összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű (0—3%) etanolt tartalmazó etilacetátot használunk. 0,59 g 16,l6-dimetil-5oxa-prpsztaglandin-Fia-metilés?tert kapunk, Rf= 0,42 (szilikagél-vékonyrétegen 5% etanolt tartalmazó etilacetáttal futtatva). NMR-speklrum sávjai: 5,40—5,62, 3,69, 3,37—3,57 és 0,83—0,89 5. Tömegspektrum csúcsértétcei: 616, 601,3797 , 526, 517 , 499 , 427 és 337. 24. példa 1,6 g, a 22. példa szerinti előállított 16,16-dimetil-5-oxa-prosztagl andin- F t a-metilészter-l 1,15-bisz(tetrahidropiraniléter) 40 ml acetonral készített oldatához keverés közben, -20C°-on 2,5 ml Jones-reagenst adunk. Az elegyet 20 percig -20 C°-on keverjük, majd 300 ml etilacetáttal és 200 ml hidegvízzel összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 40% etilacetátot 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
