173536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilalkohol-származékok előállítására

MAGYAR

NEPKÖZT4 RSASÄG

SZABADALMI

LEÍRÁS

173536

Nemzetközi osztályozás:

fBy

Bejelentés napja: 1975. IX. 30. (TA—1370)

C 07 C 93/14, 91/16-Közzététel napja: 1978. XI. 28.

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Megjelent: 1979. VIII. 31.

Feltalálók: Tulajdonos:

Ikezaki Muneyoshi vegyész, Koshikiya, Ito Nobuo vegyész, Tanabe Seíyaku Co., Ltd., Osaka,

Okazaki Yasushi vegyész, Hoshiyama Masao vegyész, Tokió, Japán

Nagao Taku vegyész, Koshikiya, Nakajima Hiroir.ichi vegyész,

Nakasato, Japán

Eljárás benzílzlkohol-szárniazékok előállítására

1 2

A találmány tárgya eljárás ui bcnzilalkohol-származékok előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű alfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-aminometii)-hidroxibenzilalkohol- ahol az A gyűrű jelentése hidroxi-csoporttal 5 szubsztituált fenilcsoport — és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sói előállítására.

Az (I) általános képletű benalalkohol-származék- ahol az A gyűrű jelentése 4-hidroxifenil- vagy 10

3-hidroxifenil-csoport — jelentős szívösszehúzo aktivitással rendelkezik, és értékes kardiotonikum, jelentősebb mellékhatások, például vérnyomáscsökkentő hatás nélkül. Pontosabban, a fenti benzilalkohol-származékokat az jellemzi, hogy az adrener- is giás ß 1 -receptor stimuláló aktivitás (pl. a szívösszehúzó és pulzusszámot növelő aktivitás) lényegesen nagyobb az adrenergiás ß2 receptor stimuláló aktivitásához (pl. a bronchusztágító és a vérnyomáscsökkentő aktivitáshoz) képest. Ha például 20 alfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-aminometil)-4-hidroxi-benzilalkoholt 8,0 mikrogramm/kg dózisban beadunk kutyák comb vénájába, akkor 76%-kal növekszik a szívösszehúzó erő. A fenti vegyület 5 P mikrogramm/kg dózisban sem befolyásolja a vérnyomást, 25 Ugyanakkor 50%-kal növeli a szívösszehúzó erőt.

Ha alfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-aminometil)-3-hidroxi-benzilalkoholt viszünk be 10 mikrogramm/kg dózisban kutyák combvénájába, akkor 55%-kal növekszik a szívösszehúzó erő, anélkül, hogy a 30

vegyület jelentősebb befolyást gyakorolna a vérnyomásra.

Ismeretes, hogy az alfa-(3,4,5-trimetoxi-fenetil-aminőmeti))-3,4-dihidroxi-benzilalkohol és az alfa-(3,4-dimetoxi-fenfctil-aminometil)-3.4-dihidrnxi-ben zila lkohol szelektív módon aktiválja az adrenergiás 0i -receptort (3 869 474 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és 2 424 427 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat).

A fenti ismert vegyületekke) összehasonlítva, a találmány szerinti (I) általános képletű 4-hidroxi-benzilalkohol- vagy 3-hidroxi-benzilalkohol-származék erősebb szívösszehúzó és pulzusszámnövelő aktivitással rendelkezik, és hatása hosszabb ideig fennmarad orális alkalmazás esetén. Közvetlenül a kutyák emésztő szerveibe (pl. a duodenumba) beadva, az aJfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-aminometil)-4-hidroxi-benzilalkohol szívösszehúzó aktivitása körülbelül kétszer annyi ideig marad fenn, mint az alfa -(3,4-dimetoxi-fenetil-aminometil)-3,4-dihidroxi-benzilalkoholé, a pulzusszámnövelő aktivitása pedig ugyancsak körülbelül kétszer annyi ideig tart, mint az alfa-(3,4,5-trimetoxi-fenetil-aminometil)-3,4-dihidroxi-benzilalkoholé.

Az (I) általános képletű benzilalkohol-származék — ahol az A gyűrű jelentése 2-hidroxifenil-csoport — nem rendelkezik jelentős szívösszehúzó aktivitással, azonban jelentékenyen csökkenti a

173536