173536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilalkohol-származékok előállítására
3 173536 4 vér cukor szint et, és anti-diabetikumként alkalmazható. Ha például alfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-aminometil)-2-hidroxi-benzilalkoholt 10 mg/kg dózisban adunk be orálisan egérnek, 1 g/kg glükóz szubkután befecskendezése előtt, akkor a fenti, találmány szerinti vegyület körülbelül 30%-kal csökkenti a vércukorszintet. Másrészt, ha ugyanilyen vizsgálati körülmények között a találmány szerinti vegyület helyett 100 mg/kg fenformint (1-fenetil-biguanid) alkalmazunk, a vércukorszint mindössze 13%-kal csökken. Az (I) általános képletű benzilalkohol-származékok toxicitása igen csekély. így például az alfa-(3,4-dimetoxi-fenetíl-aminometil)-4-hidroxi-benzilalkohol LD50 értéke egéren, intravénás befecskendezés esetén 198 mg/kg. A találmány szerint, az (I) általános képletű benziialkohol-származékok racém vegyület vagy optikailag aktív izomer formájában használhatók fel gyógyászati célokra. Az (j) általános képletű benziialkohol-származékok akár szabad bázisként, akár pedig savaddíciós só alakjában felhasználhatók gyógyászati célokra. A bázis és a só könnyen átalakítható egymásba, önmagában ismert módon. Gyógyászatiig alkalmas sók például a következők: hidroklorid, hidrobromid, perklorát, nitrát, szulfát, foszfát, acetát, propionát, glikolát, laktát, piruvinát, oxaiát, aszkorbinát, hidroximaleát, fenilaceíát, aminobenzoát, metánszulfonát, malonát, szukcinát, maleát, fumarát, malát, citrát, tartarát, etánszulfonát, benzolszulfonát, p-toluolszulfonát, szulfanilát, aszparaginát és glutamát. Az (I) általános képletű benzilalkohol-származékok gyógyszerkészítmény alakjában adhatók be enterálisan vagy parenterálisan. Az A gyűrű helyén 4-hidroxifenil- vagy 3-hidroxifenil-csoportot tartalmazó, (I) általános képletű benzilalkohol-származék gyógyászati alkalmazásánál a napi dózis 1 mikrogramm/kg és 1 mg/kg között van, előnyösen 30 mikrogramm/kg és 1 mg/kg között (orális beadás esetén). Az A gyűrű helyén 2-hidroxifenil-csoportot tartalmazó, (I) általános képletű benzilalkohol-származék napi dózisa viszont 20 mikrogramm/kg és 2 mg/kg között van. Továbbá, ugyancsak a találmány szerint, az (I) általános képletű benzilalkohol-származékot a gyógyszerkészítéshez általában alkalmazott segédanyaggal vagy segédanyagokkal enterálisan vagy parenterálisan beadható gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Olyan segédanyagot választunk ki, amely nem lép reakcióba az (I) általános képletű benzilalkohol-származékkal. Alkalmas segédanyagok például a következők: zselatin, laktóz, glükóz, nátriumklorid, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olaj és benzilalkohol. Más ismert segédanyagod is alkalmazhatunk azonban. A gyógyszerkészítmény lehet szilárd formában adagolható, például tabletta, drazsé, pirula vagy kapszula, avagy folyadék alakban adagolható, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. A gyógyszerkészítmény lehet sterilizált és/vagy tartalmazhat adalékanyagokat is, például tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket. A találmány szerint az (I) általános képletű benzilalkohol-származékot úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű alfa-halogén-benziloxi-acetofenont - ahol az A’ gyűrű jelentése monobenziloxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, X jelentése pedig halogénatom - 3,4-dimetoxi-fenetil-aminnal kondenzálunk, és a képződő (III) általános képletű alfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino)benziloxi-acetofenont - ahol A’ jelentése a fent megadott — kívánt esetben alkálifém-ftetrahidrido -borát(III)]-tal vagy lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-ta! (IV) általános képletű alfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-aminometil)-benziloxi-benzilalkohollá — ahol A’ jelentése a fent megadott — redukáljuk, végül a (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A (II) általános képletű kiindulási vegyület könnyen előállítható, például olyan módon, hogy benziloxi-acetofenon metilénkloridos oldatához 0—30 C° közötti hőmérsékleten, keverés közben cseppenként szulfuril-halogenidet (pl. szulfuril-kloridot vagy szulfuril-bromidot) adunk. A (II) általános képletű alfa-halogén-benziloxi-acetofenon és a 3,4-dimetoxi-fenetil-amin kondenzációját önmagában ismert módon hajthatjuk végre. A (fii) általános kepletű vegyületek előállítására például úgy járhatunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet 3,4-dimetoxi-fenetil-aminnal elegyítjük. A kondenzációs reakciót végezhetjük oldószer jelenlétében, vagy oldószer nélkül, továbbá savmegkötő jelenlétében vagy savmegkötő anyag nélkül. Célszerűen a kondenzációs reakciót 20—50 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 45—50 C° hőmérsékleten hajtjuk végre. A kondenzációhoz oldószerként előnyösen metilénkloridot, kloroformot, tetrahidrofuránt vagy kisszénatomszámú alkanolt, például metanolt, etanolt vagy propanolt alkalmazhatunk. Savmegkötőnek alkalmas anyagok az alkálifémhidroxidok, például nátriumhidxoxid, káliumhidroxid, az alkálifémkarbonátok, például nátriumkarbonát és a szerves tercier aminok, például trimetilamin, trietilamin, piridin. A (IV) általános képletű alfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino)-benziloxi-benziialkoholt a (III) általános képletű vegyület alkálifém-[tetrahidrido-borát(IlI)]-tal vagy lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-tal oldószerben végrehajtott redukciójával állítjuk elő. Alkálifém-[tetrahidrido-borát(III)]-ként lítium-[tetrahidrido-borát(III)]-ot, Kálium-[tetrahidrido-borát(III)]-ot vagy nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-ot használhatunk. Ha a redukciót alkálifém-[tetrahidrido-borát(III)]-tal végezzük, az alkalmas oldószer kisszénatomszámú alkanol, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, avagy a kisszénatomszámú alkohol és víz elegye lehet. Ha viszont a redukciót lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-tal hajtjuk végre, az alkalmas oldószer tetrahidrofurán, éter vagy dioxán lehet. A redukciót célszerűen 0—50 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 15—20 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A (IV) általános képletű alfa-f3,4-dimetoxi-fenetil-amino)-benziloxi-benzilalkohol minden esetben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
