173531. lajstromszámú szabadalom • Eljárásá pirazolo(1,5-c)kinazolin-származékok előállítására
173531 4 4 002 755 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Az I általános képletű vegyületek a találmány szerint több módszerrel állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és R2 közül legalább az egyik R7 I olyan — C—OR6 általános képletű csoportot jelent, I R8 ahol R6 hidrogénatom, a másik a fenti jelentésű, és R3, R4, R5, R7 és R8 a fenti jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű szubsztituált acetilént — ebben a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek — egy II általános képletű 3-diazolo-indol-2(3H)-onnal — ebben a képletben R3, R4 és R5 a fenti — az [A] reakcióvázlat szerint reagáltatunk. A reakciót elvégezhetjük az acetilén-vegyület feleslegében, vagy egy megfelelő oldószerben, ami mindkét reagensre lényegileg iners. Ilyen oldószerek többek között az alifás szénlúdrogének, például pentán, hexán, oktán és hasonlók, aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilolok és hasonlók, halogénezett szénhidrogének, például metilénklorid, kioroform, széntetraklorid, etiléndiklorid, klórbenzol, brómbenzol és hasonlók, éterek, például dietiléter, diizopropiléter, metilbutiléter, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán és hasonlók, alifás észterek, például metilacetát, etilacetát, butilacetát és hasonlók, továbbá különböző oldószerek, például N JJ-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid stb. Előnyösek az aromás szénhidrogének, például a benzol és a toluol és a klórozott szénhidrogének, például a metilénklorid. Az alkalmazott oldószer mennyisége nem kritikus, de elégnek kell lennie ahhoz, hogy a reakcióelegyet kellőképpen keverhessük. A reagensek és az oldószer súly/térfogat aránya legalább 1:2, előnyösen kb. 1:3, bár kívánt esetben nagyobb mennyiségű oldószer is használható. A szubsztituált acetilén és a 3-diazoindol-2(3H)-on mólaránya 1:1—1 :100, előnyösen 1 :1 — 1 :40. A reakcióidő — mivel bizonyos mértékig függ a hőmérséklettől — i5 perc és 48 óra között változhat, előnyösen körülbelül 15 perc — 30 óra. A reakciót általában magasabb hőmérsékleten, például 40—150 C° hőmérséklettartományban, ha oldószert használunk, akkor célszerűen ennek a visszafoiyási hőmérsékletén, vagy 150C° alatt végezzük. Előnyös a 70—120C° reakcióhőmérséklet. Az I általános képletű vegyületeket a szokásos eljárásokkal izoláljuk. A megfelelő, előnyös oldószerekben a pirazolofl ,5-c]kinazolin-5(6H)-on szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten viszonylag oldhatatlan, és így a reakciótermék izolálását így végezzük, hogy a reakciókeveréket lehűtjük, és a kivált anyagot elkülönítjük. Ha nem használunk oldószert, akkor a visszamaradó, feleslegben levő szubsztituált acetilént adott esetben vákuumdesztillációval eltávolítjuk, és a terméket úgy izoláljuk, hogy a desztillációs maradékot egy előnyös oldószerrel eldörzsöljük, majd a kivált terméket kiszűrjük. Kívánt esetben a 3 pirazolo[l,5-c]kinazolin-5(6H)-on további oldószer hozzáadásával átkristályosítható. Az I általános képletű vegyületeket oly módon is elkészíthetjük, hogy először előállítjuk az V általános képletű vegyületeket, amelyek képletében O O Il II az R| a —C—OR9 vagy —C- R9 csoport és R2 a O O Il II-C-OR9 vagy -C-R9 csoport, de egyikük hidrogénatom vagy fenilcsoport is lehet, és R9 hidrogénatom, fenilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport. Az V általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű szubsztituált acetilént az első eljáráshoz hasonlóan egy II általános képletű 3-diazo-indol-2(3H)onnal reagáltatunk a [B] reakcióvázlat szerint, ahol R} és R2 a fenti jelentésűek. A reakciót előnyösen oldószerben végezzük, és a szubsztituált acetilén és a 3-diazo-indol-2(3H)on mólaránya előnyösen 1:1- kb. 3 :1. Azokat az V általános képletű vegyületeket, ahol R? karbonsavcsoportot jelent, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy szubsztituált acetilént — R2 rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoport — a kívánt 3-diazo-indol-2(3H)-onnal reagáltatunk, és az előállított pirazolo[l ,5-c]kinazolin-5(6H)-on-2-karbonsav-észtert szelektíven hidrolizáljuk, így kapjuk a szabad savat. A reakcióhoz olyan megfelelő körülményeket alkalmazunk, amelyek a pirazolo-3- -karbonsav gyűrűjének felhasadását a minimumra csökkentik, amint azt az alábbiakban ismertetjük. A szubsztituált acetilén előnyösen úgy reagál a 3-diazo-indol-2(3H)-onnal, hogy olyan pirazolo[l ,5-c]kinazolin-5(6H)-ont kapunk, ahol az Rj van az 1-helyzetben. Végbemehet azonban az addíció fordítva is, ami azt eredményezi, hogy R2 van az 1-helyzetben. Ez a fordított addíció azonban nem előnyös. Ha R* hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoport, akkor - ha egyáltalán keletkezik - kevés fordított addíciós termék képződik. A fordított addíciós termék jelenléte a kívánt termék izolálására és tisztítására nem hátrányos. Ha azonban Rj fenilcsoport, akkor a képződött fordított addíciós termék mennyisége nö. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott szubsztituált acetilének a szakirodalomból ismert vagy könnyen előállítható jól ismert termékek. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott 3-diazo-indol-2(3H)onokat általában a megfelelő izatin-vegyületekből állítjuk elő. Az izatin-vegyületek előállítása az irodalomból jól ismeretes. A szükséges N-szubsztituált iz2tint erős bázis, így például nátriumhidroxid jelenlétében, alkil-halogeniddel végzett N-alkilezéssel állítjuk elő. Ha a szükséges izatin rendelkezésre áll, akkor a megfelelő 3-diazo-indol-2(3H)-ont ismert eljárások szerint állítjuk elő [például J. M. Michowski: Tetrahedron Letters 1773 (1967), M. P. Cava és társai: J. Am. Chem. Soc., 80, 2257 (1958)]. A megfelelő izatin-vegyületeket p-toluolszulfonil-lúdrazinnal reagáltatjuk. Az így kapott hidrazont ezután bázissal, így vizes nátriumhidroxiddal vagy alumí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
