173491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetracilusos vegyületek előállítására
11 173491 12-5-metoxi-fenilmerkapto)-glutársav, amely 133-135 C*-on olvad. c) 17,5 g fenti savat 70 g fluor-hidrogénnel szobahőmérsékleten három napig állni hagyjuk, majd az elegyet jégre öntjük, a kivált csapadékot leszívatással leszűrjük és így 5-metoxi-8-klór-tiokromán-4-on-2-ecetsavat kapunk, amely 169-171 C’-on olvad. d) 28,7 g fenti savat 300 ml kloroformban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 5—10 C* hőmérsékleten 23 g foszfor-pentakloridot adunk. Az elegyet egy óra hosszat keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk és a kapott nyers savkloridot 50 ml dioxánban oldjuk. A kapott oldatot lassan bekeverjük 220 ml 33%-os vizes ammónia-oldatba, ily módon 5-metoxi-8-klór-tiokromán-4-on-2-acetamidot kapunk, amely 198-200 C*-on olvad. e) 30,1 g fenti amid 450 ml piridinnel készített szuszpenziójához keverés közben 32,5 g p-toluol-szulfokloridot adunk, az elegyet éjjelen át keverjük, majd jégre öntjük, kloroformmal extraháljuk és vizes sósavoldattal a szokásos módon feldolgozzuk. így 5-metoxi-8-klór-tiokromán4-on-2-acetonitrih kapunk, amely 124-126 C*-on olvad. f) 2,28 g fenti nitril 25 ml diklór-metánnal készített oldatához —60 C° és -50 C° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,32 g bór-tribromid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát, és az elegyet további keverés közben 0 C* hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ekkor az elegyet jégre öntjük és a szokásos módon feldolgozzuk. 5-Hidroxi-8-klór-tio-kromán-4-on-2-acetonitrilt kapunk, amely 140—142 C*-on olvad. g) 2,54 g fenti nitril 24 ml piridinnel készített oldatához hozzáadjuk 28 g trinátrium-foszfát-dodekahidrát 24 ml víz és 60 ml ecetsav elegyével készített oldatát. Az elegyhez azután 22 g Raney-nikkelt adunk, nitrogén-légkörben 20 percig keverjük, majd a katalizátort leszívatással kiszűrjük és a szűrletet híg sósavval és kloroformmal a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon 5-hidroxi-8-klór-tiokromán-4-on-2-acetaldehidet kapunk, amely 90—93C*-on olvad. h) 7,7 g fenti aldehidet 90 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 24 g magnézium-szulfátot és 10,8 g ólom-diacetátot adunk, majd ehhez az elegyhez keverés és nitrogéngáz bevezetése közben hozzácsepegtetjük 4,78 g 2-fenil-2-tiazolin-5on 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet azután még öt percig keverjük, majd a szervetlen sókat leszívatással kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot acetonnal kezeljük. Ennek hatására kikristályosodik a 2 fenil-4-[2-(5-hidroxi-8-klór-tiokrom án-4-o n-2 -il)-et ilidén ] -2 -tiazolin-5 -on, amely 156 C°-on olvad. i) 8,3 g fenti módon kapott tiazolinon-származék és 3,5 g aceton-dikarbonsav-monometilészter-monoamid elegyét 100 ml piridin és 34 ml dimetil-formamid elegyében oldjuk. Ehhez az oldathoz nitrogéngáz bevezetése közben 0,72 g nátrium-hidridet adunk, majd az elegyet további nitrogéngáz-bevezetés közben kettő óra hosszat keverjük. Ezután további 0,96 g nátrium-hidridet adunk hozzá és az elegyet forrásig melegítjük. 20 percig fonalunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd úább 0,24 g nátrium-hidridet adunk hozzá és még 30 percig forraljuk az elegyet. Lehűlés után metanolt adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet sósav és jég keverékére öntjük és kloroformmal a szokásos módon feldolgozzuk. így a szt ereo izomer 4-tiobenzamido-1,4,4a ,5,5a ,6,11,12a-oktahidro-3,10-l 2-trihidroxi-7- -klór-1,11 -dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamidok amorf keverékét kapjuk. Az így kapott termék C(4)-szénatomon történő epimerizálása céljából a kapott nyers terméket 100 ml piridinben oldjuk és az oldatot nitrogéngáz bevezetése közben három napig állni hagyjuk 20 C® hőmérsékleten. Ezután az elegyet sósav és jeges víz keverékébe keverjük be, majd kloroformmal extraháljuk. A kivonatból a kloroformot ledesztilláljuk és a kapott maradékot a „természetes” 6-tia-tetraciklinnek a „nem-természetes” résztől történő elválasztása céljából kloroformban, szilikagélen kromatografáljuk. így termékként a 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-klór-12a-dez-hidroxi-6-tia-tetraciklint kapjuk, amely 218-220 C6-on olvad. j) 2 g fenti módon kapott 6-tia-tetraciklin-származékot 100 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 240 ml tetrahidrofuránt adunk, majd keverés közben 1,2 g finom por alakú nátrium-hidridet adunk az elegyhez. További keverés közben oxigéngázt vezetünk az oldaton keresztül, miközben eleinte körülbelül 0,4 ml vizet fecskendezünk a reakcióelegy felülete alá. 40 perc múlva a reakcióelegyet bekeverjük híg sósavba. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot feldolgozzuk és tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk (futtatószerként kloroformot alkalmazunk), így 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-klór-6-tia-tetraciklint kapunk, amely acetonból kristályosítva 222 C*-on olvad. 2. példa Az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-klór-5a-epi-ő-tia-tetraciklinből (op.: 215 C*), fluorszulfonsav-metilészterrel való reagáltatás, majd a kapott megfelelő S-metil-imino-tioéter sósavas hidrolízise útján a 4-dez-dimetilamino-4-amino-7-klór-5a-epi-6-tia-tetraciklint, amelynek hidrokloridja 274—276C*-on olvad. Hozam: 79%. A fenti eljárás kiindulási vegyületét oly módon állítjuk elő, hogy az 1. példa i) szakaszában említett kromatográfiai szétválasztás során a megfelelő 5a-epi-vegyületet (op.: 255 C°) különítjük el és ezt a 12a-helyzetben hidroxilezzük. 3. példa Az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-8-metoxi-6-tia-tctraciklinből a 4-dez-dimetilamino-4-amino-8- -metoxi-6-tia-tetradklint, amely 235—238C°-on olvad. Hozam: 80%. A fenti eljárás kiindulási vegyületét az alábbi módon állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
