173491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetracilusos vegyületek előállítására
13 173491 14 3,5-Dimetoxi-fenolt dimetil-forniamidban, nátrium-hidrid jelenlétében N,N-dimetil-tiokarbamoil-kloriddal reagáltatunk, amikor is a 77-78 C°-on olvadó 1 •dimetilamino-tiokarboniloxi-34-dimetoxi-ben2olt kapjuk. Ezt a terméket 270 C*on fél óra hosszat melegítjük, így átrendeződés útján 1-dimetilamino-karbonilmerkapto-3,5-dimetoxi-benzolt kapunk, ezt nyers termék alakjában etanolos kálium-hidroxid-oldattal három napig állni hagyjuk, így elszappanosítás útján 3,5 -dimetoxi-tiofenolt kapunk, amely 0,25 mmHg-oszlop nyomáson 103—109 C°-on forr. Ebből a termékből glutakonsav-dimetilészterrel való reagáltatás útján 3-(3,5-dimeto xi-fenilmerkapto)-glutársav-dimetilésztert kapunk, amelyet polifoszforsawal 80 C* hőmérsékleten történő reagáltatás útján 5,7-dimetoxi-tiokromán4-on-2-ecetsav-metilészterré (op.: 98-99 C°) alakítunk át. A megfelelő szabad savat (op.: 180—182 C®) a kloridon és az amidon (op.: 199-202 C°) keresztül a megfelelő nitrillé (op.: 123-124C°) alakítjuk át, majd ezt bór-tribromiddal 5-hidroxi-7-metoxi-tiokromán-4-on-2-acetonitrillé (op.: 97—98 C*) hasítjuk. Ebből a termékből az 1. példában leírthoz hasonló eljárással 5-hidroxi-7-metoxi-tiokromán-4- -on-2-acetaldehidet (op.: 112-115 C®), 2-fenü4- -[2-(5-hidroxi-7-metoxi-tiokromán-4-on-2-il)-etilidén]-2-tiazolin-5-ont (op.: 97-99 C°), 4-tiobenzamido-1,4,4a ,5,5a,6,ll,12-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-8- -metoxi-1,11 -dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamidot (sztereo izomer-elegy alakjában), 4-dez-dimetilamino 4-tio-benzamido-8-metoxi-12a-dez-hidroxi-6-tia-tetraciklint (op.: 212-215 C°) és végül hidroxilezés útj án 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido -8-metoxi-6-tia-tetracüdint (op.: 168-171 C°) kapunk. 4 5 4. példa 552 mg 4-dez-dimetilamino4-benzamino4-benzamido-8-metoxi-10-O-metil-6-tia-tetraciklint - op.: 194—200 C°, előállítható a 3. példában leírt 5,7-dimetoxi-tiokromán4-on-2-acetonitrilbŐl, 5,7-dimetoxi-tiokromán-4-on-2-acetaldehid (op.: 70-72 C°), 2-fenil4-[2-(5,7-dimetoxi-tiokromán4- -on-2-il)-etilidén]-2-oxazolin-5on (op.: 87-91 C°), 4-benzamido-l ,4,4a,5,5a,6,l 1,12-oktahidro-3,12-dihidroxi-8,10 -dimetoxi-1,11 -dioxo-6-tia-naftacén-2- -karboxamid (sztereoizomer-elegy, op.: 217-220 C°) és 4-dez-dimetilamino4-benzamido-8- -metoxi-10,0-metil-l 2a-dez-hidroxi-6-tia-tetraciklin közbenső termékeken keresztül — 2 ml 48%-os bróm-hidrogén és 3 ml ecetsav elegy ében 4 óra hosszat melegítünk 90 C® hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, ily módon termékként 4-dezdimetilamino4-amino-8- -metoxi-6-tia-tetraciklint kapunk, amely 235—238 C*-on olvad. Hozam: 21%. 5. példa 467 mg 4-dez-dimetilamino4-formamido-7-klór-6-tia-tetraciklin - amelyet 4-dez-dimetilamino4- ■tiobenzamido-7-klór-12a-dez-hidroxi-6-tia-tetraciklin-ből állíthatunk elő szolvolízis, majd a kapott 4-amino-vegyület formilezése és az így kapott 4-dez-dimetilamino-4-formamido-7-klór-12a-dez-hidroxi-6-tia-tetraciklin elemi oxigénnel nátrium-hidrid jelenlétében történő oxidációja útján - 20 ml dioxánnal készített oldatához 20 ml 6 n sósavat adunk, az elegyet 2 óra hosszat melegítjük 50 C® hőmérsékleten, majd vízzel higítjuk és butanollal extraháljuk. Az elkülönített butanolos kivonatot szárítjuk és bepároljuk, az így kapott 4-dez-dimetilamino -4-amino -7 -ki ór -6-tia-tetraciklin-hidroklorid 270 C® feletti hőmérsékleten olvad. Hozam: 83%. 6. példa 481 mg 7-klór-10-O-6-tia-tetraciklint - vagyis 4-dimetilamino-l ,4,4a,5 ,5a ,6,1 l,12a-oktahidro- 3,12,12a-trihidroxi-7-klór-10-metoxi-l ,11 -dioxo-ó-tia-naftacén-2-karboxamidot — 5 ml 40%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatban 15 percig melegítünk 100 C* hőmérsékleten, majd az elegyet vízbe öntjük, n-butanollal extraháljuk és az elkülönített n-butanolos kivonatot a szokásos módon feldolgozzuk. Az igy kapott 7-klór-6-tia-tetraciklin — teljes kémiai elnevezéssel: 4-dimetilamino-1,4,4a ,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-7- klór-1,11 -dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamid — 223 C®-on olvad. A fenti eljárás során felhasználásra kerülő kiindulási vegyületet 5-metoxi-8-klór-tiokromán4- -on-2-acetonitrüből állíthatjuk elő 5-metoxi-8-klór-tiokromán-4-on-2-acetaldehid, 2-fenil4-[2-(5-metoxi-8-klór-tiokromán4-on-2-il)-etilidén]- 2-tiazolin-2- -on (op.: 164-166 C*), 4-tiobenzamido-1,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro-3,12-dihidroxi-7-klór- 10-metoxi-l ,11-dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamid (epimer-elegy, amelyből két epimert kromatográfiai úton elkülönítettünk, ezek olvadáspontja 244—246 C* illetőleg 206 C*), 4-dez-dimetilamino - -4-tiobenzamido-7-klór-10-O-metil-12a-dez-hidroxi-6- tia-tetraciklin (op.: 252 C®, ezt a magasabb olvadáspontú epimerből állítjuk elő piridinnel), 4-de z -d i metilamino-4-tiobenzamido-7-klór-10-O-metü-6-tia-tetraciklin és 4-dez-dimetilamino4-amino-7- 4dór-10-O-metü-6-tia-tetraciklin közbenső termékeken keresztül. 7. példa 538 mg 4-dez-dimetilamino4-benzamido-8-metoxi-6-tia-tetraciklin — amelyet 5-hidroxi-7-metoxi-dk>kromán-4-on-2-acetaldehidből állítunk elő a 2 -f enil4-[2-(5 -hidroxi-7-metoxi-tiokromán4-on-2-il)-etilidén]-2-exazolin-5-on, 4-benzamido-1,4,4a ,5,5a ,6,11,12a-oktahidro -3,10,12 -trihidroxi-8 - -metoxi-1,11 -dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamid (sztereoizomer-elegy) és 4-dez-dimetilamino4-benzamido-8-metoxi-l2a-dez-hidroxi-6-tia-tetraciklin (op.: 235—239 C* közbenső termékeken keresztül - és 850 mg 1,8-bisz-dimetilamino-naftalin lOOmltetrahidrofuránnal készített oldatához Q£ g trietil-oxónium-tetrahidrofluoroborátot adunk, majd az elegyet nitrogén-légkörben, 20 C® hőmérsékleten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
