173491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetracilusos vegyületek előállítására
9 173491 10 kenőcsök, krémek vagy púderek jönnek tekintetbe. Az ilyen gyógyszerkészítmények kívánt esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagokat, színező, ízesítő és/vagy illatosító adalékokat is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak továbbá az ilyen gyógyszerkészítmények kívánt esetben egy- vagy többféle további hatóanyagot, például vitaminokat, mint B^, B2-, B6-, B12- és/vagy C-vitamint is. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket az ismert tetraciklin-készítményekhez, mint a tetraciklinhez, klórtetraciklinhez vagy hidroxitetraciklinhez hasonló módon alkalmazhatjuk a gyógyászatban, a hatóanyag mennyisége adagolási egységenként körülbelül 10 mg és 1000 mg között, különösen 50 mg és 500 mg között lehet. A hatóanyag napi adagja előnyösen 0,2—20 mg/kg lehet. A találmány szerint előállított hatóanyagokat a gyógyászatban előnyösen elsősorban orális úton alkalmazhatjuk. Az alább ismertetendő példákban leírt eljárások kiindulási anyagait például a 15 43 221 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi közrebocsátási iratban ismertetett eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő. Ennek során a (III) általános képletű aldehidekből - ahol R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel és ahol a hidroxil- és/vagy ketocsoportok funkcionálisan módosított alakban is jelen lehetnek - indulunk ki. Ezeket az aldehideket valamely telítetlen azlaktonnal, például valamely 2-aril-3oxazolin-5-ónnal, vagy tioazlaktonnal, például valamely 2-aril-2- -tiazolin-5-ónnal kondenzáljuk és a kapott (IV) általános képletű kondenzációs terméket - ahol R3, R6 és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel és ahol a hidroxil- és/vagy ketocsoportok funkcionálisan módosított alakban is jelen lehetnek - valamely bázisos kondenzálószer jelenlétében valamely (V) általános képletű aceton-dikarbonsavészter-monoamiddal — e képletben R10 1-6 szénatomos alkilcsoportot, R11 hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot képvisel — reagáltatjuk. Ennek során egy (VI) általános képletű közbenső terméket - ahol R3, R®, R11 és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel és a 10-helyzetű hidroxilcsoport funkcionálisan módosított alakban is jelen lehet - kapunk. A (VI) általános képletű vegyületek szolvolízis, hidrogenolízis és/vagy a 12a-helyzetben történő hidroxilezés útján, a fentebb ismertetett módszerek alkalmazásával alakíthatók át a találmány szerinti eljárásban felhasználható kiindulási vegyidet ékké. A (III) általános képletű aldehidek szintézise általában úgy történhet, hogy valamely (VII) általános képletű tiofenolt - ahol R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel és a hidroxilcsoport funkcionálisan módosított alakban is jelen lehet - valamely glutakonsav-dialkilészterrel hozunk addíciós reakcióba, azután az elszappanosítással kapott (VIII) általános képletű 3-aril-tio-glutársavat — ahol R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel és a hidroxilcsoport funkcionálisan módosított alakban is jelen lehet - ciklizáljuk, majd a vegyület karboxilcsoportját fokozatosan aldehidcsoporttá redukáljuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik: 1. példa 560 mg 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7- -klór-6-tia-tetraciklin (4-tiobenzamido-1,4,4a,5,5a ,6,1 l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-7-klór-l ,1 l-dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamid) és 850 mg 1,8-bisz-dimetilamino-naftalin 50 ml diklór-metán és 50 ml metanol elegyével készített oldatához 0,3 g fluorszulfonsav-metilésztert adunk és az elegy et nitrogén-légkörben, 20 C* hőmérsékleten 25 percig kezeljük. Ennek során a megfelelő S-metil-imino-tioéter képződik. Ezután a reakcióé légy et vízzel elkeverjük, kloroformmal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot tetrahidrofuránban oldjuk, n sósavat adunk hozzá és az elegyet 20 C* hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Ezután a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, a visszamaradó sósavas vizes oldatot butanollal extraháljuk és az elkülönített kivonatot bepároljuk. Maradékként 4-dez-dimetilamino-4-amino-7-klór-6-tia-tetraciklint vagyis 4-amino -1,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-7-klór-l ,11 -dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamidot kapunk hidroklorid alakjában, amely 280 C* hőmérsékleten olvad. Hozam: 76%. A fenti eljárás kiindulási vegyületét az alábbi módon állítjuk elő: a) 157,6 g 2-klór-5-metoxi-anilinhoz keverés közben hozzáadjuk 450 ml tömény sósav és 1200 ml víz elegy ét, majd 0 C° és 5 C* közötti hőmérsékleten diazotáljuk 69 g nátrium-nitrit 130 ml vízzel készített oldatával. Ezután a reakcióelegyet nátrium-acetáttal pufferezzük és a kapott diazóniumsó-oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 25 6 g kálium-etil-xantogenát 360 ml vízzel készített, 70 C* hőmérsékletű oldatához. Lehűlés után a reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk, a kivonatot a szokásos módon feldolgozzuk és az így kapott nyers xantogénsav-észtert etanolos kálium-hidroxid-oldattal elszappanosítjuk, majd bepároljuk, megsavanyítjuk és az elegyet vízgőzzel ledesztilláljuk. Ily módon 2-klór-5-metoxi-tiofenoh kapunk, amely 0,5 Hg-oszlop nyomáson HOC* nyomáson forr. b) 122 g 2-klór-5-metoxi-tiofenol és 10 ml 10%-os nátrium-metilát-oldat elegyét 80 C* hőmérsékletre melegítjük és keverés közben, ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 123 g glutakonsav-dimetilésztert. Ezután az elegyet keverés közben még egy óra hosszat 80 C* hőmérsékleten tartjuk, majd fél-koncentrált sósavba öntjük és az elegyet 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés közben kiválik a 3-(2-klór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
