173491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetracilusos vegyületek előállítására
7 173491 8 A hidrogenolízissel lehasítható védőcsoportokkal védett hidroxil- és/ vagy aminocsoportok hidrogenolízise útján is felszabadíthatok. Így például az O-benzil-, N-benzil- vagy karbobenzoxi-csoportok könnyen eltávolíthatók hidrogenolízissel, ugyancsak hasíthatok hidrogenolízis útján az olyan fentebb említett iminoéterek, illetőleg iminotioéterektől, amelyekben R® egy adott esetben a fent ismertetett módon helyettesített fcnilcsoportot képvisel. A hidrogenolízis célszerűen valamely szokásos fém-katalizátor, például platina, palládium, nikkel, vagy kobalt jelenlétében folytatható le. Az említett katalizátorok finom eloszlású fém, oxid-katalizátor (például platina-oxid) vagy hordozóra felvitt katalizátor (például aktívszénre felvitt platina vagy palládium, kalcium-karbonátra felvitt palládium) alakjában alkalmazhatók. A hidrogenolízist célszerűen 1 atm és 100 atm közötti nyomáson, -80 C* és +150 C° közötti hőmérsékleten, az említett oldószerek valamelyikének jelenlétében folytathatjuk le, előnyösen 1—10 atm nyomáson, 20—50 C° hőmérsékleten, metanolban vagy etanolban folytatjuk le ezt a reakciót. Előállíthatok továbbá az (I) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyületeknek a 12a-helyzetben történő hidroxilezése útján is. Hidroxilezőszerként erre a célra elsősorban oxigén alkalmas, amelyet célszerűen valamely fém- vagy fémsó-katalizátor, például platina-oxid vagy cerium-triklorid jelenlétében, alkalikus körülmények között, például valamely pufferoldat jelenlétében és a fentebb említett inert oldószerek valamelyikében, előnyösen metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban és/vagy vízben lefolytatásra kerülő reakcióban alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet ilyen hidroxilezési reakciók esetében előnyösen 0-50 C*, különösen 20-30 C® lehet, a reakció 5 perctől 10 óráig, előnyösen 10 perctől 3 óráig terjedő időt vesz igénybe. Kívánt esetben a kapott (I) általános képletű termékben az R1 és/vagy R2 szubsztituenst alkilezés útján valamely más, ugyancsak az illető szubsztituensek fenti meghatározásának körébe tartozó R1 és/vagy R2 szubsztituenssé alakíthatjuk át. így különösen a 4-amino- vagy 4-monoalkilamino-csoportok alkilezhetők, az R1 és/vagy R2 helyén hidrogénatomot és/vagy R3 helyén alkilamino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű primer vagy szekunder aminok pedig a megfelelő szekunder vagy tercier aminná alkilezhetők. Alkilezőszerként erre a célra például alkil-halogenidek, mint metil-klorid, -bromid vagy -jodid, etil-klorid, -bromid vagy -jodid, dialkil-szulfátok, mint dimetil-szulfát vagy dietil-szulfát, alkoholok, mint metanol vagy etanol Raney-nikkel jelenlétben, továbbá a megfelelő aldehidek vagy ketonok, mint formaldehid, acetaldehid vagy aceton valamely redukálószer, például hidrogén és egy fém-ka taliritor, hangyasav vagy valamely komplex fém-hidrid, mint nátrium-dano-bór-hidrid jelenlétében alkalmazhatók. Az alkilezési reakcióhoz oldószerként alkoholok, mint metanol vagy etanol, éter-alkoholok, mint 2-metoxi-etanol vagy 2-etoxi-etanol, éterek, mint tetrahidrofurán vagy dioxán, továbbá amidok, mint dimetil-formamid alkalmazhatók. Az alkilezési művelet két lépésben is lefolytatható. így például a kapott primer amint először adlezhetjük, például hangyasav-ecetsav-anhidrid (vagy hangyasav nátrium-formiát jelenlétében) alkalmazásával a megfelelő formil-származékká alakíthatjuk: a kapott acil-származékot azután például katalitikus hidrogénezéssel, a fent említett reakciókörülmények között alakíthatjuk a kívánt szekunder aminná. Kívánt esetben a például sztereoizomerek elegye alakjában kapott termékben a 4-helyzetű —NR1 R2 aminocsoportot epimerizálhatjuk, erre a célra az irodalomból ismert módszerek alkalmasak. Az ilyen epimerizálási reakció útján az úgynevezett „természetes” konfigurációjú izomerekhez juthatunk. A epimerizálási reakciók lefolytatása céljából azt a terméket vagy termék-elegyet, amely a nemkívánt epimer-alakot tartalmazza, valamely alkáliföldfémsóval, például kalcium-kloriddal kezeljük, körülbelül 8 és 10 közötti pH-értékre pufferezett oldatban, oldószerként például vizes n-butanol alkalmazható. A reakciót etanol-amin jelenlétében, körülbelül 20 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű bázisokat valamely erre alkalmas savval való reagáltatás útján valamely fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóvá alakíthatjuk át. Savként erre a célra szervetlen savak, például kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, például sósav, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid, foszforsavak, mint ortofoszforsav, továbbá szerves savak, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy-vagy többfázisú karbonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, borkősav, almasav, glukonsav, dtromsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- vagy diszulfonsavak, például naftalin-1- vagy -2-szulfonsav, naftalin-1,5- vagy -2,6-diszulfonsav alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóik szilárd, folyékony, és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyagok felhasználásával ember- vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatók. Vivőanyagként enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra felhasználható szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek nem reagálnak a hatóanyagként alkalmazott vegyülettel. Az alkalmas vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, polietilén-glikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum vagy vazelin említhetők. Enterális alkalmazás céljaira például tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, kanalas orvosságok vagy végbélkúpok készíthetők. Parenterális alkalmazásra elsősorban oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazás céljaira pedig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
