173491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetracilusos vegyületek előállítására
5 173491 6 ismertetve voltak: az egyes reakciókat az ilyenfajta kémiai műveletek esetében ismert és szokásos reakciókörülmények között folytatjuk le. A fenti meghatározásnak megfelelő' (I) általános képletü vegyületek előállítása során felhasználásra kerülő valamennyi kiindulási vegyület kívánt esetben in situ is előállítható, oly módon, hogy az illető kiindulási vegyületet annak előállítási reakcióelegyéből nem különítjük el, hanem közvetlenül az említett reakcióelegyben reagáltatjuk tovább a kívánt (I) általános képletű vegyületté. A találmány szerinti eljárásban felhasználásra kerülő kiindulási vegyületek szintén újak, ezek a vegyületek az irodalomban leírt módszerekkel könnyen előállíthatok teljes szintézis útján. Az olyan kiindulási vegyületek közül, amelyek egyébként az (I) általános képlet fenti meghatározásának felelnek meg, de legalább egy hídroxilvagy aminocsopoTtot funkcionálisan módosított alakban tartalmaznak, különösen azok előnyösek, amelyekben a 4-helyzetű aminocsoport és/vagy a 10-helyzetű hidroxil-csoport van funkcionálisan módosítva. Lehet továbbá funkcionálisan módosítva például a 2-helyzetben álló karbamoilcsoport aminocsoportja is. A 4-helyzetű aminocsoport előnyösen acil- vagy tioacil-származékká vagy egy ilyen származékból levezethető iminoéterré vagy iminotioéterré lehet átalakítva. Ennek megfelelően ez a csoport —NR1—CY-R6 vagy -N=C(YR7)-R6 alakú lehet, ahol R6 különösen hidrogénatomot, merkapto-, 1—4 szénatomos alkilmerkapto-, benzilmerkapto-, 1—10 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített vagy helyettesítetlen hidroxil-, átmenetileg megvédett hidroxil-, a hidroxil-csoporton átmenetileg megvédett hidroximetil-, nitroamino-, alkilamino-, dialkilamino-, hidroxilalkilamino-, acilamino-csoportot, halogénatomot, karboxil-, alkoxikarbonil-, karboxamidot, alkilaminokarbonil-, mono- vagy diszubsztituált fenil-, benzil-, fenoximetil- vagy fenoxipropil-csoportot, Y oxigénvagy kénatomot és R7 alkilcsoportot képvisel, e meghatározásokban az alkilcsoportok (amennyiben más megadva nincs) előnyösen legfeljebb 4, az acilcsoportok pedig előnyösen legfeljebb 7 szénatomot tartalmaznak. Az „átmenetileg védett” hidroxilcsoportok különösen R®0- csoportok lehetnek, ahol R8 legfeljebb 5 szénatomos alkil-, alkoximetil- vagy acilcsoportot, tetrahidropiranil-, karbobenzoxi- vagy különösen benzilcso portot képvisel. Amennyiben a 10-helyzetű hidroxilcsoport vagy funkcionálisan módosított alakban, akkor ez is előnyösen egy R80- csoport lehet, amelyben R8 jelentése a fentivel egyező. . na a z-heiyzetű karoamoilcsoport van tunkcionálisan módosítva, akkor ez különösen egy —CO-NHR9 csoport lehet, amelyben R9 1-6 szénatomos alkilcsoportot, különösen terc-butilcsoportot képvisel. A funkcionálisan módosított hidroxil- és/vagy aminocsoport szolvolízises hasítása természetesen olyan enyhe reakciókörülmények között hajtandó végre, hogy ezáltal a molekulában jelenlevő egyéb csoportok, például a 2-helyzetű karbamoilcsoport ne szenvedjen támadást, ez a cél az irodalomban leírt ezirányú ismeretek alapján könnyen megvalósítható. A szolvolízis általában valamely savval, például ásványi savval, mint sósavval, brómhidrogénsawal, kénsavval, foszforsavval, továbbá valamely szerves karbonsavval, mint ecetsavval vagy valamely szulfonsawal, mint metán- vagy p-toluolszulfonsawal történhet. A funkcionálisan módosított hidroxilcsoportok hasítására Lewis-savak, mint bór-trifluorid vagy bór-tribromid is alkalmasak. A szolvolízist valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében vagy enélkül folytathatjuk le. Oldószerként például metanol, etanol, izopropanol vagy hasonló alkoholok, továbbá éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán, vagy dioxán, klórozott szénhidrogének, mint diklór-metán, kloroform vagy triklóretilén, szénhidrogének, mint benzol, továbbá víz vagy az említett oldószerek elegyei alkalmazhatók. Szerepelhet oldószerként a szolvolízis lefolytatására alkalmazott sav, például ecetsav feleslege is. A szolvolízist általában 0 C° és 150C° közötti, előnyösen 20 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. A 2-helyzetben álló N-helyettesített karbamoil-csoport, különösen a -CO-NH-terc-butil-csoport sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval való kezelés útján alakítható át szabad karbamoilcsoporttá. Különösen előnyösen alkalmazható erre a célra ecetsavban oldott hidrogén-bromid, 20-80 C° hőmérsékleten. A 4-helyzetű amid-funkció hidrolízise különösen olyan esetekben megy könnyen végbe, amikor R6 alkilcsoportot vagy egy legalább az o-helyzetben helyettesített fenilcsoportot képvisel, mimellett a fenilcsoport olyan helyettesítőt hordoz, amely az úgynevezett „szomszéd-csoport-hatás” révén elősegíti a hidrolízist. Ilyen esetekben a hidrolízis már igen enyhe reakciókörülmények között, például híg ecetsavval gyengén megsavanyított közegben végbemegy, előnyösen ilyen esetekben a víz melleit további inert oldószerként metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt is alkalmazni. A 4-helyzetű nitrogénatomon jelenlevő acil- vagy tioacil-csoport lehasítására különösen előnyös az az eljárásmód, amely szerint ezt a csoportot előbb iminoéter- illetőleg iminotioéter-csoporttá alakítjuk át. Ez célszerűen alkilezőszerekkel, például metil-jodiddal, dimetil-szulfáttal, oxóniumsókkal, mint trietiloxónium-tetrafluoroboráttal vagy fluorszulfonsav-alkilészterekkel, mint fluorszulfonsav-metil- vagy etilészterrel való kezelés útján történhet. Az alkilezőszert és a hasítandó amidot vagy tioamidot célszerűen az említett inert oldószerek valamelyikében, például metanolban, diklór-metánban vagy az említett oldószerek elegyében reagáltatjuk egymással. Valamely bázis, például kálium-hidrogén-karbonát vagy 1,8-bisz-dimetilamino-naftalin jelenléte célszerű a reakció során keletkező sav közömbösítése céljából. A reakciót követően az iminoétert illetőleg iminotioétert az említett savak valamelyikével való kezelés útján hasítjuk, ezt a hasítást célszerűen híg sósavval, körülbelül 0 C* és 50 C° közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
