173483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin-származékok előállítására
5 173483 6 Az 1. táblázat A oszlopának adatai azt tüntetik fel, hogy milyen mértékben szüntetik meg a megadott dózisban a vizsgált anyagok a perfundált tengerimalac-fülben hisztaminnal (1,5 • 10“6 M), illetve adrenalinnal (3 • 10"8 M) előidézett átáram- 5 lőtt vérmennyiség-csökkenést [a módszerre vonatkozóan lásd: Aust. J. exp. Bioi. Med. Sei. 46, 739 (1968)]. A B oszlop azt tünteti fel, milyen mértékben szűnik meg az 5 • 10"4 mólos kalciumklorid oldattal előidézett kontrakció kalciumban 10 elszegényedett és kalcium-depolarizált véredények (patkány-aorta) esetében [a módszerre vonatkozóan lásd: Brit. J. Pharmac. 36, 549 (1969)]. A C oszlopban a véredény-csíkokon Krebs-Henseleit-féle oldatban mért szerotonin-autagonizmus értékei 15 szerepelnek. Ezek az értékek azt adják meg, hogy milyen mértékben szüntetik meg a vizsgálati anyagok a 10-6 mólos szeroíonin által előidézett kontrakciót. A találmány szerinti eljárással előállított vegyü- 20 letek ezen túlmenően jó antiaritmiás hatással rendelkeznek. Ez tengerimalacok izolált bal szív pitvara funkcionális ellenállási (refractaer) idő meghatározása útján, Goric módszerével [lásd: J. Pharm. Exp. Ther. 148, 100 (1965)] mérhető. Az 25 így mát adatokat a 2. táblázat mutatja. Az RP jelölés az ellenállási idő-meghosszabbodás értékeket jelenti százalékban. 2. táblázat 30 Anyag Dózis (M) RP 15 I 1(TS 34 II io-5 36 III io~s 29 40 IV 10~5 69 V io-5 73 45 Vinkamin 10‘s 21 Piribedil io-s 4 Pentoxyfyllin 10-s 0 50 I, II, III: lásd az 1. táblázatban IV : (D)-l -(difenil-metil)-3-metil-3-(3-hidroxi-4-metoxibenzil)-4- 55 -metilpiperazin V: (D)-l-(difenil-metil)-3-metil-3-■{3 -metoxi-4-hidroxibenzil)-4- -metilpiperazin 60 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen alkalmasak ezért vér edénymegbetegedések, mint perifériás és cerebrális átvérzési zavarok kezelésére. Ezen túlmenően, 65 kalcium-antagonista és ellenállási idő-hosszabbító hatásuk miatt koronáriás szívmegbetegedések és ezzel kapcsolatos szív-ritmus zavarok kezelésére is használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek és sóik orálisan és parenterálisan adagolhatok. Napi dózisuk intravénás, illetve intramuszkuláris adagolás esetén 0,1—3,0 mg/kg, orális adagolás ecetén pedig 0,5-10 mg/kg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mint hatóanyagok a szokásos galenusi gyógyszerkészítményekké, mint tablettákká, drazsévá, kapszulákká vagy oldatokká dolgozhatók fel. A kiindulási anyagok előállítása: A 3,4-Dihidroxi-A-fenil-a-alanin-metilészter benzilbromiddal, metiletilketonban, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti reakciójával N-benzil-(3,4-dibenziloxi-fenil)-o:-alaninmetilésztert (olvadáspont = 170 C°) kapunk, amely hidegen vizes formaldehido'dattal és káliumcianiddal N-benzil-N-cianometil-3,4-dibenziloxifenil-a-alaninmetilésztert (olvadáspont: 107 C°) képez. Ebből ammóniás metanolban Raney-kobalt katalizátorral nyomás alatt végzett hidrogénezés útján 3-metil-3-(3,4-dibenziloxi-fenil)- 4-benzilpiperazinon-(2)-t kapunk (olvadáspontja 155 C°), amelyből koncentrált brómhidrogénnel szobahőmérsékleten 3-metil-3-(3,4-dihidroxi-benzil)-4-benzilpiperazinon-(2)-hidrobromidot (Aa) nyerünk (olvadáspont: 161—163 C°). Analóg módon állítható elő: AaD) a (D)-3-metil-3-(3,4-dihidroxi-benzil)-4-benzilpiperazinon-(2)-hidrobromid, olvadáspontja: 155—157C° (izopropanolból) [q]d° = 4,2° (c = 1, metanolban), AaL) az (L)-3-metil-3-(3,4-dihidroxi-benzil)-4-benzilpiperazinon-(2 )-hidrobromid, olvadáspontja Jizopropanolb ól): 156-158 C Md° = -14,3° (c = 1, metanolban). B Az A alattiak szerint előállított vegyületek alkiljodiddal acetonban és káliumkarbonát jelenlétében a megfelelő 3,4-dialkoxibenzil-vegyületekké alakíthatók át. Ily módon kapjuk a következő vegyületeket: Ba) 3-metil-3-(3,4-dimetoxi-benzil)-4- -benzilpiperazinon-(2), olvadáspont (metanolból): 149 C° BaD) (D)-3-metil-3-(3,4-dimetoxi-benzil)-4- ienzilpiperazinon-(2) olvadáspont (metanolból): 183 C° [a]p° = -24,1° (c = 1, metanolban) 3
