173482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilén-dioxi-benzil-piperazin származékok előállítására
5 173482 6 kontrakciót kalciumban elszegényedett és kálium-depolarizált patkány-aorta csíkot [a módszerre vonatkozóan lásd: Brit. J. Pharmac. 36, 549 (1969)]. A C oszlopban levő értékek arra a szerotonin-aritagonista hatásra vonatkoznak, amelyet a véredény-csíkokon Krebs-Henseleit féle oldatban mérünk. Az értékek azt adják meg, hogy milyen mértékben inhibiálja a vizsgálat anyag a 10“6 mólos szerotonin által előidézett kontrakciót. Az új vegyületek ezen túlmenően jó antiarritmiás hatást mutatnak, mint ez tengerimalacok izolált bal pitvara funkcionális refrakter-idején Goric módszerével kimutatható [lásd: J. Pharm. Exp. Ther. 148, 100 (1965)]. Ezeket az adatokat a 2. táblázat tartalmazza. Az „RP”-vel jelölt oszlop a refrakteridő százalékos növekedési értékeit tünteti fel. 2. táblázat Anyag Dózis (mól) RP I 10"s 47 II 1(TS 49 III 10'5 28 IV IO"5 55 Vinkamin 105 21 Piribedil 10'5 4 Pentoxyfyllin 10'5 0 I-IV = lásd 1. táblázat. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek ezért alkalmasak perifériás és cerebrális átvérzési zavarok kezelésére. Kalciumantagonista és refrakteridő-meghosszabbító tulajdonságuk miatt ezen túlmenően koronáriás szívmegbetegedések és ezzel kapcsolatos szívritmuszavarok kezelésére is alkalmasak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és sóik orálisan vagy parenterálisan adagolandók. A napi dózis intravénás, illetve intramuszkuláris adagolás esetén kb. 0,1-3,0 mg/kg, orális adagolásnál kb. 0,5-10 mg/kg. A hatóanyagok az ismert galenusi készítményekké, mint tablettákká, drazsékká, kapszulákká és oldatokká dolgozhatók fel. A kiindulási anyagok előállítása A 3,4-dihidroxi-fenil-a-alanin-metilészter metiletilketonban benzilbromiddal reagáltatva N-benzil-3,4-dibenziloxi-fenil-a-alanin-metilésztert (sósavas sójának olvadáspontja: 170 C°) kapunk. Ez a vegyület hidegen, vizes formaldehidoldattal és káliumdaniddal N-benzil-N-cianometil-3,4-dibenziloxi-fenil-a-alanin-metilésztert (olvadáspont: 107 C°) képez. Ebből ammóniás metanolban Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében nyomás alatt végzett hidrogénezéssel 3-metil-3-(3,4-dibenzi loxi-fenil)4-benzil-piperazinon-(2)-t (olvadáspont: 155 C°), majd ebből koncentrált brómhjdrogénsawal szobahőmérsékleten 3 -m et il-3-(3,4-dihidroxi-benzil)4-benzil-piperazinon-(2)-hidrobromidot (olvadáspont: 161-163 C°) kapunk. Ha ezt a vegyületet 1,2-diklóretánnal és káliumkarbonáttal reagáltatjuk rézpor jelenlétében dimetilszulfoxidban, akkor 3-metil-3-(3,4-etiléndioxi-benzil)-4-benzil-piperazinon-(2)-t (olvadáspont : 196 C°) (Aa) kapunk. Analóg módon állítjuk elő a: AaD) (D)-3-metil-3-(3,4-etiléndioxi-benzil)-4-benzil-piperazinon-(2)-t kloroformos extrakció után, olvadáspont (izopropanolból): 114C° [“Id0 = _33,6° (c = 1, metanolban), AaL) (L)-3-metil-(3,4-etiléndioxi-benzil)-4-benzil-piperazinon-(2)-t kloroformos extrakció után, olvadáspont (izopropanolból): 115 C° [“1d° = +34° (c = 1, metanolban), Ab) 3-metil-3-(3,4-metiléndioxi-benzil)-4-benzil-piperazinon-(2)-t, olvadáspont (izopropanolból): 167-169 C°, Ab D) (D)-3-metil-3-(3,4-metiléndioxi-benzil)- 4-benzil-piperazinon-(2)-t kloroformos extrakció után, olvadáspont (izopropanolból): 133—135 C° [“]d° = “~44° (c = 1, metanolból), AbL) (L)-3-metil-3-(3,4-metiléndioxi-benzil)- 4-benzil-piperazinon-(2)-t kloroformos extrakció után, olvadáspont (izopropanolból): 133-135 C° [“]d° =+44,1° (c = 1, metanolból). B Az A alattiak szerint előállított vegyületekből palládium katalizátor jelenlétében jégecetben végzett hidrogénezéssel a következő vegyületek állíthatók elő: Ba) 3-metil-3-(3,4-metiléndioxj-benzil)--piperazinon-(2), olvadáspont (izopropanolból): 139-141 C° BaD (D)-3-metil -3{3,4-metiléndioxi-benzil)-piperazinon-(2)-, olvadáspont (metanolból): 81-83C0 [“]d° = +27,8° (c = 1, metanolban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
