173464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
3 173404 4 A potendrozás biokémiai szempontból távolabb eső sejtfal-antibiotikum esetében is fellép. A sejtfal-típusú (pl. 0-laktám) és riboszóma-típusú (pl. gentamicin) fizikai potendrozás in vitro és in vivo is kialakul foszfonopeptidek (sejtfal) és kanamidn (riboszóma) között. A 2 602 193 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratban (I) általános képlet ü peptidek és gyógyászatilag alkalmas sóik kerültek ismertetésre (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú cikloalkil-. (kis szénatomszámú)-cikloalkil-(kis szénatomszámúj-alkil-, aril- vagy aril-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport — mimellett e csoportok adott esetben egy vagy több amino-, hidroxil-, tio-, metiltio-, karboxilvagy quanidino-csoporttal helyettesítve lehetnek a természetben előforduló L-a-aminosavak jellemző csoportjainak kialakítása közben, R2 és R3 a fehérjékben általában előforduló a-amino-sav típusok jellemző csoportjait jelentik azzal a feltétellel, hogy amennyiben n = 0 és R1 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, úgy R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, R4 jelentése hidroxil- vagy metil-csoport, n = 0. 1, 2 vagy 3, x azt jelenti, hogy az általa jelölt szénatom L-konfigurációjú. ha R2 és R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű. ^azt jelenti, hogy amennyiben R1 hidrogénatomtól eltérő jelentésű az általa jelölt szénatom konfigurációja a természetben előforduló L-a-aminosavak karboxil-csőportjának valamely foszfortartalmú maradékkal való helyettesítésekor kapott konfigurációsai azonos - a továbbiakban (R)-konfiguráció). E vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik antibiotikumok aktivitását potencírozzák és antibakterális hatással rendelkeznek. Azt találtuk, hogy valamely (1) általános képletű peptidet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és egy antibiotikumot, éspedig cephalotint, cephalexint, karbenicillint, ampicillint, penicillin G-t, sulbenícillint, cephazolint, cefoxitint, rifampicint, [(R)-l -( 2 -f uro ilo xi)-3 -met il-butil] -penicillint, (6R)-6-/[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén]-amino/-penicillánsavat, (pivaloiloxi)-metil-(6R)-6-/[(hexahidro -1 H-azepin-1 -il)-metilén]-amino/-penicillanátot, cehphamandolt, cephaloridint, cephaloglicint, feneticillint, methicillint, propicilhnt, ticarcillint, amoxicillin arginin sót, foszfonomicint, vancomicint vagy kanamicint tartalmazó gyógyászati készítmények potencírozott antibiotikus aktivitással rendelkeznek. Találmányunk egy (I) általános képletű peptidet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és valamely fent említett antibiotikumot tartalmazó potencírozott hatású gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A leírásban használt „kis szénatomszámű alkil-csoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, előnyösen 1-6 szénatomos alkil-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izobutil-csoport stb.). A „kis szénatomszámú cikloalkil-csoport” kifejezés 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportokat jelöl. Az „aril-csoport” kifejezésen előnyösen egy gyűrűt tartalmazó csoportok (pl. fenil-cscport) értendők, melyek adott esetben egy vagy több hidroxil-cső porttal, halogénatommal, nitro-, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal stb. helyettesítve lehetnek. A ,dialog énatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot foglalja magában. A „kis szénatomszámú alkoxi-csoportok” az -0-(kis szénatomszámú)-alkil-szerkezetnek felelnek meg, aholis a kis szénatomszámú alkil-csoport a fenti jelentésű. A ,fehérjékben általában előforduló a-aminosavak jellemző csoportja" kifejezésen a (IV) általános képletű, a fehérjékben előforduló a-aminosavak R csoportjait értjük. így pl. glicin esetében R hidrogénatomot, alanin esetében R metil-csoportot jelent, leucin esetében R izobutil-csoportot, míg glutaminsav esetében R 2-karboxietil-csoportot képvisel. Az R helyén levő csoport az amino-csoport nitrogénatomjához kapcsolódva (az egyik kapcsolódó hidrogénatom elvesztése közben) nitrogéntartalmú gyűrűt is képezhet (pl. prolin és piroglutaminsav esetében). Amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben Rl hidrogénatomtól eltérő jelentésű, az általa jelölt szénatom konfigurációja a természetben előforduló L-a-aminosavak karboxil-csoportjának valamely foszfortartalmú maradékkal való helyettesítésekor kapott konfigurációval azonos — a továbbiakban (R)-konfiguráció. Amennyiben n = 2 vagy 3, R2 azonos vagy különböző csoportokat képviselhet. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek melyekben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, metil-, izopropil-, izobutil-, benzil-, 4-amino-butil- vagy 2-pirrolidinil-csoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy metil-cso port, R4 jelentése hidroxil-csoport és n = 0 vagy 1. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: (L-alanil-amino)-metil-foszfonsav, (L-valil-amino)-metil-foszfonsav, (L-leucil-amino)-metil-foszfonsav, (L-lizil-amino)-metil-foszfonsav, (L-fenil-alanil-amino)-metil-foszfonsav, (IR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonsav, (IR)-l -glicil-amino-etil-foszfonsav, (LR)-l-(L-alanil-amino)-benzil-foszfonsav, (1 R)-l -(L-prolil-amino)-etil-foszfonsav, (1 R)-l -(L-lizil-amino)-etil-foszfonsav, (1 R)-l -(L-leucil-amino)-etil-foszfonsav, (1 R)-l -(L-alanil-amino)-2-fenil-etil-foszfonsav, (1R)-1 -(L-fenil-alanil-amino)-etil-foszfonsav, (1 R>1 -(L-valil-amino)-etil-foszfonsav, (L-alanil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsav, (L-leucil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsav, 5 10 15 :o 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
