173464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
5 173464 6 (L-alanil-L-leucil-amino)-metil-foszfonsav, (L-alanil-L-fenilalanil-amino)-metil-foszfonsav, (L-fenilalanil-L-fenilalanil-amino)-metil-foszfonsav, (L-fenilalanil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsav, ( 1 R)-1 -(L-alanil-L-alanil-amino)-etiI-f oszfonsav, 5 (1 R)-l -(glicil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav, (1 R)-1 -(L-valil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav, ( 1 R)-l -(L-fenilalanil-L-alanil-amino )-etil-foszfonsav, (lR)-l-(L-prolil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav, ( 1 -aíanil-L-alanil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsav, 10 (1 R)-1 -(L-alanil-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav, (1 R)-l -(glicil-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav, ( 1 R)-1 -(L-prolil-L-alan il-L-alanil-amino)-e til-foszfonsav, is (1 R)-1 -(glicil-glicil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav, (ÍR) 1 -(L-alanil- L-alanil-L-alanil-L-alanil■amino)-etil-foszfonsav, [(L-alanil-amino)-metil]-metil-foszfonsav. 20 Az (I) általános képletű peptidek különösen előnyös képviselői az (lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonsav. Az (I) általános képletű peptidek gyógyászatilag 25 alkalmas sói erős savakkal (pl. metánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval stb.) vagy erős bázisokkal (pl. nátriumhidroxid stb.) képezett sók lehetnek. A találmányunk szerinti eljárással előállítható 30 gyógyászati készítményekben jelenlevő, korábbiakban felsorolt antibiotikumok ismert anyagok és önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Az (I) általános képletű peptid vagy gyógyászatilag alkalmas sója és az antibiotikum súlyaránya 35 tág határokon belül változhat. így a készítményben az (I) általános képletű peptid vagy gyógyászatilag alkalmas sója és az antibiotikum súlyaránya általában 1 :100 és 100 :1 közötti érték, előnyösen 1 : 64 és 64 :1 közötti érték, különösen 40 előnyösen 1 :16 és 16 :1 közötti érték. Találmányunk szerinti eljárással a fent ismertetett gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű pepiidet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját vala- 45 mely fentiekben felsorolt antibiotikummal és iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverünk. A találmányunk szerinti eljárást a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az (I) általános képletű pepiidet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és az antibiotikumot 1 : 100 és 100 :1 közötti arányban, előnyösen 1 :64 és 64 :1 közötti arányban, különösen előnyösen 1 :16 és 16 : i közötti arányban keverjük össze. Találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok széles skálája (pl. Escherischia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streprococcus faecalis, Klebsiella aerogenes és Klebsiella pneumoniae) ellen hatásosak. A készítményeket baktériumos fertőzések gyógyítására és megelőzésére alkalmazhatjuk és orálisan vagy parenterálisan - előnyösen orálisan - adagolhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények in vitro aktivitását az alábbi tesztekkel igazoljuk: Az (I) általános képletű pepiidet és az antibiotikumot a megadott arányban és koncentrációban tartalmazó oldatokat készítünk. A különböző hígít ású oldatok aliquot részeit Petri-csészékben megfelelő agartáptalajjal összekeverjük és az agart megszilárdulni hagyjuk. Petri-csészékben csak pepiidet vagy antibiotikumot tartalmazó agar-táptalajból hígításokat készítünk. A teszt-organizmust többpontos inokuláló készülék segítségével az agar felületére beoltjuk. A Petri-csészéket 37 C°on 24 órán át állni hagyjuk, ekkor a minimális gátlási koncentrációt (M. I.C) leolvassuk és a részleges gátlási koncentráció indexet (F. I.C.) kiszámítjuk. A teszthez az (I) általános képletű vegyületek egyik jellegzetes képviselőjét — azaz (1R)-1-(L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat — és az antibiotikumok előnyös képviselőit tartalmazó szinergetikus készítményt alkalmazunk. Az eredményeket az I. és II. táblázatban foglaljuk össze. I. táblázat Különböző antibiotikumokat és (lR)-l-(L-alanil-amino)-etilfoszfonsavat tartalmazó gyógyászati készítmények Staphylococcus aureus ellen kifejtett aktivitása. Antibiotikum MIC. Antibiotikum önmagában (Mg/ml) Kombináció Antibiotikum és peptid aránya F. I C. index Cephalexin 4,0 0,012 + 000038 32 :1 0j003 Cephalexin 4,0 0,125 +0,125 1 :1 0,045 Cephalexin 4,0 0,03 +0,97 1 :32 0,13 Cephazolin 0,5 0,12 +1,88 1 .16 0,3 3
