173457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 18-, 19-, és 20-hidroxi-prosztaglandin-származékok mikrobiológiai előállítására
173457 14 dl-9a,l 5/3-dihidroxi-l 5a-metil-20-metil-proszta-5(c),l 3(t)-diénsav, dl-9/3,15a-dihidroxi-l 5/3-metil-20-metil-proszta-5(c),l 3(t)-diénsav, dl-9/3,15/3-dihidroxi-l 5a-metil-20-metil-proszta-5(c),l 3(t)-diénsav, dl-9-oxo-l 5a-hidroxi-l 5/3-metil-20-metil-proszta-5(c),13(t)-diénsav, dl-9-oxo-l 5/3-hidroxi-l 5a-metil-20-metil-proszta-5(c),l 3(t)-diénsav, dl-9a,l 5a-dihidroxi-l 5/3-metil-20-etil-proszt-13(t)-énsav, dl-9a,l 5/3-dihidroxi-l 5a-metil-20-etil-proszt-13(t)-énsav, dl-9/3,15a-dihidroxi-l 5 /3-met il -20 -et i 1 -pro szt - -13(t)-énsav, dl-9/3,15/3-dihidroxi-l 5a-metil-20-etil-proszt-13(t)-énsav, dl-9-oxo-l 5a-hidroxi-l 5/3-metil-20-etíl-proszt-13(t)-énsav, dl-9-oxo-15/3-hidroxi-l 5a-metil-20-etil-proszt-13(t)-énsav, dl-9a,l 5a-dihidroxi-l 5/3-metil-20-etil-proszta-5(c),13(t)-diénsav, dl-9a,l 5/3-dihidroxi-l 5a-metil-20-etil-proszta-5(c),13(t)-diénsav, dl-9/3,15a-dihidroxi-l 5/3-met il-20 -etil-proszta - -5(c),13(t)-diénsav, dl-9/3,15/3-dihidroxi-l 5a-metü-20-etil-proszta-5(c),13(t)-diénsav, dl-9-oxo-l 5a-hidroxi-l 5/3-metil-20-etil-proszta-5(c),13(t)-diénsav, dl-9-oxo-15/3-hidroxi-l 5a-metil-20-etil-proszta-5(c),13(t)-diénsav. Az I általános képletű új 18kszi-, 19kszi- és 20kszi-hidroxi-prosztaglandinok előállításához használható kiindulási vegyületek részben ismertek [Tetrah.Lett. 1973, 569-572, J. Óig. Chem. 38, 951-956 (1973), J. Am. Chem. Soc. 94, 7823-7827 (1972)], például a következők: 9-oxo-l 5a-hidroxi-proszta-5(c),10,13(t)-triénsav (PGA2), 9-oxo-l 5a-hidroxi-proszta-5(c),8(12),l 3(t)-triénsav (PGB2), 9-oxo-l 1 a,l 5a-dihidroxi-proszt-l 3(t)-énsav (PGE,), 9-oxo-l la,l 5a-dihidroxi-proszta-5(c),l 3(t)-diénsav (PGE2), 9a,1 la,l 5a-trihidroxi-proszt-13(t)-énsav (PGFia), 9/3,11 a,ll>a-trihidroxi-proszt-l 3(t)-énsav (PGF10), 9a ,11 a,l 5a-trihidroxi-proszta-5(c),l 3(t)-diénsav (PGF2Q), 9/3,1 la,15a-trihidroxi-proszta-5(c),14(t)■diénsav (PGF2/3). A találmány szerinti eljárás során használt új II általános képletű vegyületek — ebben a képletben R, hidrogénatom és Z, Rj, R2 és R, a fenti jelentésűek, és a ciklopentán-gyűrő telített -, a továbbiakban ezeket ni általános képlettel jelöljük, ahol Z, Rt, R2 és R« a fenti jelentésűek, 13 előállíthatok az [A] sémán feltüntetett reakciósorozattal, ahol az A, B, IV, V, VI, VII, VIII és IX jelek vegyületeket jelentenek, amelyek szerkezetét külön ábrák szemléltetik, a vegyületek képleteiben Z és Rt a fenti jelentésű, és a IV általános képletben a hullámvonal az a- és /3-izomerek keverékét jelenti. A III általános képletű vegyületeket (a szabad savakat) a megfelelő V, VI, VIII és IX általános képletű metilészterek lúgos hidrolízisével állítjuk elő. Az A általános képletű vegyületeket — Ri a fenti —, amelyek az [A] reakciósorban kiindulási vegyületek, a [B] sémán vázlatosan feltüntetett reakciósorozattal állítjuk elő. Az A általános képletű vegyületek előállítását a következőképpen végezzük: az a) lépésben egy A6 általános képletű vegyületet alumíniumklorid jelenlétében 0 C°-on acetilénnel kezelünk, és így As általános képletű vegyületet kapunk. A reakció rendszerint 4 óra alatt végbemegy, a b) lépésben egy As általános képletű vegyületet vízmentes körülmények között nátriumjodiddal kezelünk, ezt a műveletet jellemző módon acetonban visszafolyatással végezzük, amíg a reakció végbemegy, ami rendszerint 3-12 óra, így egy A4 általános képletű vegyülethez jutunk, a c) lépésben egy A4 általános képletű vegyületet [nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumíniumklorid]-del, majd egy savval, például kénsavval 0 C*-on kezelünk, és így egy A3 általános képletű vegyületet kapunk, a d) lépésben egy A3 általános képletű vegyületet savas katalizátor, például diklórecetsav vagy foszforoxiklorid jelenlétében 0 C°-on izopropilmetiléterrel kezelünk. Az így kapott A2 általános képletű vegyületet — ahol R1 hidrogénatom — Kluge és tsai is ismertették [J. Am. Chem. Soc. 94,7827 (1972)], az e) lépésben egy A2 általános képletű vegyületet —78 C*-on terc-butillítiummal kezelve egy At általános képletű vegyületet állítunk elő, a szintézis utolsó, f) lépésben egy At általános képletű vegyület oldatát rézpentin és hexametilfoszfortriamid oldatához adjuk, és így egy A általános képletű vegyülethez jutunk. A reakciót -78C*-on végezzük, így rendszerint 1 óra alatt végbemegy. A IV általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy fenti módon frissen előállított A általános képletű vegyülethez egy B általános képletű vegyületet [Bagli és tsai: Tetrahedron Letters, 465-470 (1966)] adunk. A reakciót -78C*-on végezve a IV általános képletű vegyület két izomerjének keverékét kapjuk. Az V általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyület izomerjeinek fenti módon előállított keverékét szobahőmérsékleten ecetsavval kezelve az éter-védőcsoportot eltávolítjuk. Az V általános képletű vegyületek így kapott keverékét szilikagélen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
