173457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 18-, 19-, és 20-hidroxi-prosztaglandin-származékok mikrobiológiai előállítására
15 173457 16 kromatografáljuk, oldószerként növekvő polaritású etilacetát-hexán keverékeket használva, s így a 15a-OH és 15/3-OH izomereket szétválasztjuk. Az így kapott V általános képletű (15a-OH) vegyületeket a VI általános képletű vegyületek izomerkeverékeivé (15a—OH, 9a—OH és 15a—OH, 9/3—OH) alakítjuk nátriumbórhidriddel 0 C*-on végzett kezeléssel. A reakció 45 perc alatt végbemegy. Az izomerek keverékét szilikagélen kromatografáljuk, oldószerként növekvő polaritású etilacetát-hexán keverékeket használva, és így kapjuk a VI általános képletű (15a-OH, 9a-OH és 15a-OH, 9/3-OH) vegyületeket. Hasonló módon alakítjuk át a fenti módon előállított V általános képletű (15/3—OH) vegyületeket a VI általános képletű vegyületek egyes izomeijeivé (15/3-OH, 9a—OH és 15/3-OH, 9/3-OH). Az így előállított VI általános képletű vegyületeket (15a-OH, 9a-OH vagy 15/3-OH, 9a-OH) benzolos oldatban, szobahőmérsékleten 36 órán át diklórdicianokinonnal kezelve kapjuk a VII általános képletű vegyületeket (9a-OH). Hasonló módon eljárva, de a VI általános képletű (15a-OH, 9a-OH) vegyületek helyett a VI általános képletű (15a-OH, 9/3-OH vagy 15/3-OH, 9/3—OH) vegyületeket használva a VII. általános képletű (9/3-OH) vegyületeket kapjuk. A VII általános képletű (9a-OH) vegyületeket tetrahidrofuránban —30 C*-on 45 percig metilmagnéziumbromiddal kezelve a VIII általános képletű (9a-OH, 15a-OH, 15/3-CH, és 9a-OH, 15/3-OH, 15a-CH3) vegyületek keverékét kapjuk, amit szilikagélen kromatografálva az egyes izomerekre szétválasztunk. Az oldószer etilacetát-hexán növekedő polaritású keveréke. A VII általános képletű (9a-OH) vegyületek helyett a VII általános képletű (9/3-OH) vegyületeket alkalmazva a fenti reakcióban, a VIII általános képletű (9/3-OH, 15a—OH, 15/3—CH3 és 9/3-OH, 15/3 OH, 15a-CH3) vegyületeket kapjuk. Az így előállított VIII általános képletű (9a-OH, 15a-OH, 15/3—CH3) vegyületeket diatómaföld (Celite) szuszpenzióval és krómtrioxiddal kezeljük vízmentes metilénkloridban, nitrogénatmoszférában, piridin jelenlétében kb. 1 órán át, és így kapjuk a IX általános képletű (15a-OH, 15/3-CH3) vegyületeket. Az utóbbi vegyületeket úgy is előállíthatjuk, ha a VIII általános képletű (9a—OH, 15a-OH, 15/3—CH3) vegyületek helyett a VIII általános képletű (9/3-OH, 15a-OH, 15/3—CH3) vegyületeket alkalmazzuk. A VIII általános képletű (9a—OH, 15a—OH, 15/3—CH3) vegyületek helyett a VIII általános képletű (9a-OH, 15/3-OH, 15a-CH3 vagy 9/3-OH, 150—OH, 15a-CH3) vegyületeket alkalmazva a IX általános képletű (15/3-OH, 15a-CHs) vegyietekhez jutunk. Az V, VI, VIII és IX általános képletű vegyületeket a megfelelő szabad savakká alakítjuk bázissal, például káliumhidroxiddal, szobahőmérsékleten, kb. 2 órán át kezelve, s így kapjuk a III általános képletű vegyületeket. Az 1-8. eljárások szemléltetik a kiindulási vegyületek előállítását. 1. eljárás Ez az eljárás a dl-1-pentinil-1 -[transz-3-(2,2-metoxipropoxi)-l -decenilj-kuprát (A vegyület, Rí =C2H5) előállításának műveleteit szemlélteti. a) 750 ml széntetrakloridban oldott 200 ml oktanoilkloridot (A6 vegyület, Rí = -C2H5) j^fürdőben lehűtünk, és 1 óra alatt három részletben 214 g alumíniumkloriddal kezeljük, miközben az oldaton acetilént buborékoltatunk át. A jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük az acetilén további bevezetése mellett. Ezután a reakciókeveréket 4kg jégre öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2 x 500 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat egyszer 500 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot desztillálva 142 g transz- l-klór-dec-l-en-3-ont (A5, Rí = C2H5) kapunk. b) Az a) szerint előállított 142 g terméket, 140 g nátriumjodidot és 500 ml acetont nitrogénatmoszférában 4 órán át visszafolyatással melegítünk. Ezután az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml vízben oldjuk. Ezt a keveréket 2 x 400 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, és 5%os vizes nátriumtioszulfát-oldattal, majd nátriumldorid-oldattal mossuk, végül vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk, így kapjuk a transz-l-jód-dec-l-en-3-ont (A*, R, = —C2H5). c) A b) szerint előállított nyersterméket 750 ml benzolban oldjuk, az oldatot nitrogénatmoszférában jégfürdőben lehűtjük, az 1 óra alatt 140 ml 65%-os nátrium-bisz(2-metoxietoxi)-alumíniumhidridet adunk hozzá. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, és a szűrletet 2 x 500 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A benzolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot desztilláljuk. 159 g dl-transz-1-jód-3-hidroxi-l-decént kapunk (A3, Rí = -C2H5). d) A c) szerint előállított 5,64 g terméket 8 ml izopropilét erben oldjuk, az oldatot 0 C°-ra lehűt-5 csepp diklórecetsavval kezeljük. A jégfürdőt eltávolítjuk, és a keveréket még 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután 5 csepp tnetilamint adunk a keverékhez, és az izopropilmetiléter feleslegét vákuumban eltávolítjuk. 75 a dl-transz-1 j'ód-3{2,2-metoxipropoxi)-l -decént (A2, Rí = -C2Hs) kapunk. e) 7,5 g d) szerint előállított terméket 30 ml éterben feloldunk, és nitrogénatmoszférában -78 C*-ra lehűtjük. Az oldathoz 32 ml 1,25 n terc-butillítiumot adunk 30 perc alatt, miközben a reakcióhőmá-sékletet -70 C* körül tartjuk. A reakciókeveréket —78 C*on 45 percig keverjük, így kapjuk a dl-transz-1 -litio-3-(2,2-metoxipropoxi)-l -decént (Aj, R, =-C2Hs). f) A lítium-reagens így kapott oldatát 2,60 g rézpentin és 7$ ml hexametilfoszfortriamid 100 ml éterrel készített oldatához adjuk ugyancsak 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
