173438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új,gyulladásgátló és véralvadásgátló hatású 4-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-4H pirido(1,2-a)pirimidin-származékok előállítására
9 173438 10 letkezik, amelyből vízkilépéssel az 1,6-dimetil-3- -(N-acetil-karbamoil)4oxo-l ,6,7,8,-tetrahidro4H-pirido[l ,2-ajpirimidin képződik és kiválik a vizes oldatból. A kivált sárga kristályokat kiszűrjük, vízzel fedjük, szárítjuk. 9,2 g (86%) 182—184C*-on olvadó anyagot kapunk. Etanolból történő átkristályosítás után a kapott 1,6-dimetil-3-(N-acetil-karbamoil)-4oxo-l ,6,7,8-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a]piridin olvadáspontja 183—185 C°-ra emelkedik. Analízis ; a Ci 3 iHi 7N3O3 képlet alapján: számított: C = 59,30%, H = 6,51%, N = 15,96%, talált: C = 59,80%, H = 6,64%, N = 15,68%. 4. példa 6,38 g 1 -metil-3-karbamoil4-oxo-6,7,8,9 hidro-4H-pirido[l,2 -ajpirimidinium-metilszulfátot 50 ml vízben oldunk. Az oldatot szilárd kálium■karbonáttal semlegesítjük, miközben 1-metil-3-karbamoil-9a-hidroxi-4-oxo-l ,6,7,8,9,9a4H-pirido[l,2-a]pirimidin keletkezik, amelyből ezt követően vízkilépéssel 1 -metil-3-karbamoil4-oxo-l ,6,7,8-tetrahidro-pirido[l ,2-a]pirimidin képződik és "kristályosán láváik a reakcióelegyből. A kivált sárga kristályokat kiszűrjük, vízzel fedjük, szárítjuk. 3,9 g (94%) sárga színű anyagot kapunk. Etanolból történő átkristályosítás után a kapott 1 -metil-3-karbamoil4-oxo-l ,6,7,8-tetrahidro4H-pirido[l ,2-a]pirimidin olvadáspontja 241—242 C°. Analízis a C10H13N3O2 képlet alapján: számított: C =57,96%, N = 20,28%, H = 6,32%, talált: C =58,09%, N =20,25%. H =6,27%, 5. példa 0,89 g (4 mmól) 1,6-dimetil-3-karboxi4-oxo-1,6,7,8-tetrahidro4H-pirido[l ,2-a]pirimidint 10 ml kloroformban oldunk és 0,62 ml (4,4 mmól) klórhangyasav-etilésztert adunk keverés közben cseppenként az elegyhez. További tízperces keverés után 0,70 g (4^2 mmól) glicin-tercier-butilészter-hidrokkmdnak 0,58 ml (4,2 mmól) trietilamin hozzáadásával 10 ml kloroformban készült oldatát adjuk hozzá, a hőmérsékletet az adagolás közben és után egy órán át -5 C*-----10 C° között tartva. A reakcióelegyet egy éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk, háromszor mossuk 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és háromszor ’/ízzel, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sötétsárga gyantás terméket 5 ml etilacetát : piridin .'jégecet : víz = 240 : 20 : 6 :11 térfogatarányú elegyben oldjuk és 50 cm magas 13 cm átmérőjű 0063-0,125 szemcseméretű Kieselgel 60-ból készült oszlopon kromatografáljuk. Eluáló oldószer etilacetát : piridin : jégecet : víz = 240 : 20 : 6:11 térfogatarányú elegye, átfolyási sebesség 30 ml/óra. Az oszlopon átcsurgatott oldatot vákuumban bepároljuk és a vákuumig epárlás után a maradékot hosszabb ideig 10-2 Hgmm-es vákuumban tartjuk az oldószerből visszamaradó piridinacetát eltávolítására. 100 g színes amorf, gyantaszerű anyagot kapunk, amelyet 10 ml etilacetátban oldunk és még melegen 15 ml ciklohexánt adunk hozzá. A kívánt kristályokat másnap szüljük és levegőn szárítjuk. 1,8 g (60%) 180—182 C’-on olvadó 1,6-dimetil-3-[(N-tercier-butoxikarbonil-metil)-karbamoil]4-oxo-l ,6,7,8-tetrahidro4H-pirido[l ,2-a]pirimidint kapunk. Analízis a C17H25N304 képlet alapján: számított: C = 60,88%, H =7,51%, N = 12,53%, talált: C = 61,12%, H =7,70%, N = 11,94%. 6. példa 4,4 g (0,02 mól) 1,6-dimetil-3-karboxi4-oxo-1,6,7,8 -tetrahidro4H-pirido[l ,2-a]pirimidint és 3.1 ml (0,022 mól) trietilamint 50 ml kloroformban oldunk és a kapott oldatot -10 C°-ra hűtjük. 2.1 ml (0,022 mól) klórhangyasav-etilésztert adunk keverés közben cseppenként az elegyhez. További tízperces keverés után 1,95 g (0,022 mól) anilin 25 ml kloroformban készült oldatát adjuk hozzá, a hőmérsékletet az adagolás közben és utána még egy órán át -5 C° és -10 C° között tartva. A reakcióelegyet egy éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk majd háromszor egymás után 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd háromszor vízzel rázzuk ki. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 5,7 g (96%) 180C°on olvadó sárga kristályos anyagot kapunk. Etanolból kétszer egymás után átkristályosítva az 1,6-dimetil-3-(N-fenil-karbamoi 1) -4 -oxo-1,6,7,8-tetrahidro4H-pirido[l 2 -ajpirimidin olvadáspontja 189-190 C°-ra emelkedik. Analízis a C17H19N3O2 képlet alapján: számított: C =68,67%, H =6,44%), N =14,13%, talált: C =68,60%, H = 6,50%, N =14,21%. 7. példa 4,4g (0,02 mól) l,6-dimetil-3-karboxi4-oxo- 1,6,7,8-tetrahidro4H-pirido[l ,2-a]pirimidint és 3.1 ml (0,022 mól) trietilamint 50 ml kloroformban oldunk. Az oldatot -10 C°-ra hűtjük és előbb 2.1 ml (0,022 mól) klórhangyasav-etilésztert, majd 25,0 ml kloroform és 3,1 ml trietilamin elegyében szuszpendált 13 g (0,022 mól) metilamin-hidrokloridot adagolunk a reakcióelegyhez. Az oldatot 1 órán át —5 C° és -10 C° közötti hőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán át jégszekrényben hagyjuk állni. Másnap a reakcióelegyet háromszor egymás után 50 ml 5%-os, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd 50 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, be-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
