173438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új,gyulladásgátló és véralvadásgátló hatású 4-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-4H pirido(1,2-a)pirimidin-származékok előállítására
7 173438 8 A CH-105 jelentős gyulladásgátló hatása előnyösen párosul kifejezett fájdalomcsillapító hatással is. A módosított [Witkin és munkatársai J. Pharm, exp. Ther. 113, 400. (1961)] „writhing test”-en vizsgálva az alábbi eredményeket kaptuk: Anyag ED50 mg/kg Terápiás index CH-105 70 14 Mebron 380 4,3 Phenylbutazon 63 5,5 Indomethacinum 2,4 12 A kapott eredmények a CH-105 igen kedvező terápiás hatásszélességét mutatják. A toxicitási vizsgálatok eredményei a CH-105 kedvező toxicitási tulajdonságait mutatják. Anyag LDS0 patkány mg/kg per os egér CH-105 750 975 Aspirin 1600 Í100 Phenylbutazon 770 350 Krónikus kísérletben vizsgálva, egy hónapig tartó napi 50 mg/kg per os adagolás esetén patkányokon a CH—105 nem bizonyult ulcerogénnek. A vizsgálatok alapján a CH-105 jelentős gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással rendelkező anyag, amelynek terápiás indexe igen kedvező. A gyógyászatban I általános képletű vcgyületeket hatóanyagként iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozó-anyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (például oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként e célra használatos anyagokat (így talkumot, kalcium-karbonátot, magnézium-sztearátot, vizet, polietilénglikolátot stb.) alkalmazhatunk. A készítmények kívánt esetben szokásos adalék anyagokat (például emulgeáló szereket, szétesését elősegítő anyagokat stb.) is tartalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A találmány szerinti eljárással előállíthatok az I általános képletű vegyületeknek mind a racém, mind az optikailag aktív alakjai. Az optikai aktivitás abban az esetben lehetséges, ha R1 és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, vagy ha R3 és/vagy R4 kiralitáscentrumot tartalmaz. 15 g 1,6<limetil-3-karbamoil-4-oxo-6,7,8,9-tetrara h i d r o - 4 H-pirido[ 1,2-a]pirimidinium-metilszulfátot 450 ml benzol és 50 g trietíiamin elegyében fél óráig forraljuk, majd lehűtés után egy éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot etanolból átkristályosítva 171-172 C°-on olvadó sárga színű 1,6-dimetil-3-karbamoil-4-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidint kapunk. Analízis a C11H15N3O2 képlet alapján: 1. példa számított: C =59,71%, N = 18,99%. H = 6,83%, talált: C =59,85%, N = 19,03%. H = 6,87%, 2. példa 50 g 1,6-dimetil-3-karbamoil-4-oxo -6,7,8 9-tét rahidro -4H-pirido[ 1,2-a]pirimidinium-metilszulfátot 150 ml vízben oldunk és 13,9 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal az oldat pH értékét semlegesre állítjuk, miközben 1,6-dimetil-3-karbamoil-9a-hidroxi-4-oxo-l ,6,7,8,9,9a-hexahidro-4H-pirido [ 12 -a]pirimidin keletkezik, melyből vízkilépéssel 1,6-dimetil-3-karbamoil-4-oxo-l,6,7,8-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin képződik és kristályosán kiválik a vizes oldatból. Két órás szobahőmérsékleten való állás után a kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 26,5 g súlyban 165—171 C°on olvadó sárga kristályokat kapunk. A vizes szűrlet kloroformos kirázása és a kloroformos oldat bepárlása után további 1,8 g 162-168 C°-on olvadó sárga kristályt kapunk. Ósszhozam: 86%. Az egyesített kristályos anyagot etanolból átkristályosítva 170-172 C-ra emelkedik a kapott 1,6-dimetil-3-karbamoil-4-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin olvadáspontja. Az első példa szerint készült termékkel nem ad olvadáspont csökkenést. Hasonló eredményre jutunk, ha az 1,6-dimetil-3- -karbamoil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a]pirimidinium-metilszulfátot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat helyett metanolos nátriummetiláttal, vizes nátrium-cianid-oldattal vagy benzolos n-butilamin-oldattal reagáltatjuk. Ezen esetekben III általános képletű közti termékként Y helyén sorrendben metoxi-, ciano-, illetve n-butilamino-csoportot tartalmazó vegyületeket kapunk, melyekből metanol, hidrogén-cianid, illetve n-butilamin kilépésével ugyancsak a fenti terméket kapjuk. 3. példa 15,3 g 1,6-dimetil-3-(N-acetil-karbamoil)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidinium-metilszulfátot 50 ml vízben oldunk. Az oldatot 5%os nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, miközben l,6-dimetil-3-(N-acet il-karbamoil)-9a -hidroxi-4-oxo - -1,6,7,8,9,9a-hexahidro -4H-pirido[ 1,2 -a]pirimidin ke-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
