173425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7ß-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-metoximetilészter- l-oxid előállítására
3 173425 4 sav-metoxi-metilészter-1 -oxid új vegyület, és igen jó kitermeléssel alakítható cefalexinné. Savmegköt őszerként előnyösen valamely sav-deaktiváló tercier amint, például trietilamint, trimetilamint, vagy ezekhez hasonló amino kát használunk. A gyűrűtágítási reakcióra bármely önmagában ismert módszert alkalmazhatunk, előnyös azonban a savkatalizált termikus átrendezés. Az infravörös színkép adatokat Beckmann IR9 fotométeren mértük. Az NMR spektrumokat Perkin Elmer R12-B készüléken vettük fel, 60 MHz-en, 40 C° hőmérsékleten. Az NMR adatokat tetrametilszilánra vonatkoztatott egységekben adjuk meg. Az U. V. adatokat Beckmann Acta 3 készüléken mértük. A megadott forgatási értékeket 25 C°-on Perkin Elmer PE141 automata polariméteren mértük. Az SH jelölés az UV görbén levő váll-nak felel meg. A bioassay adatokat turbidimetriás módszerrel mértük, S. Aureus 209 műszeren mértük. A találmány tárgyát képező eljárást a következő példák mutatják be, anélkül, hogy az oltalmi kört korlátoznák. A hőmérsékleti adatokat C°-ban adjuk meg. 1. példa Penicillin V átalakítása dezacetoxi-cefalosporin V-vé Pen szulfoxid metoximetiléterből gyűrűnyitással A) 2,2 -dimetil-penam-3-karbonsav-szulfoxid-metoximetilészter előállítása 45 ml trietilamint adunk 109,8 g (0,285 mól) 6-f eno xia ceta mido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-szulfoxid-monohidráthoz (3 544 581 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) 500 ml diklórmetánban 0 és 5 C° közötti hőmérsékleten. Ezután elegendő mennyiségű molekulaszitát (Linde Type 4A) adunk a hidrát-víz megkötésére. A keveréket 20 percig keverjük, majd 30 ml klórmetil-metilétert adunk a reakciókeverékhez. Az így nyert keveréket 0 és 5 C° közötti hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A molekulaszitát szűréssel eltávolítjuk, és az oldatot kétszer mossuk 100—100 ml hideg vízzel. A szerves oldatot csökkentett nyomáson kb. 300 ml-re betöményítjük, majd 1000 ml-re hígítjuk n-heptánnal. így csapádék keletkezik.“ A szuszpenziót 2 órán keresztül 0 és 5 C° közötti hőmérsékleten keverjük, szűrjük, és az így előállított sárga szilárd anyagot újra feloldjuk 500 ml 2-propanolban 40-50 C*-on, heptánnal 2000 ml-re hígítjuk és lehűtjük, 0-5 C*-on tartjuk 3 órán keresztül. A szilárd anyagot kiszűrjük, 600 ml 50/50 2-propanol/heptán eleggyel mossuk és 35 C°-on 18 órán keresztül szárítjuk. 107 g (93%-os kitermelés) fehér, kristályos, cím szerinti terméket (op.: 113,5-114,5 C°) állítunk elő, amelynek vékonyrétegkromatogramján egy folt fejlődik ki, infravörös és NMR spektrum alapján tiszta, és az adott szerkezetnek megfelel. B) 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetil-3-karbonsav-szulfoxid-metoximetilészterből 7 -fenoxi-acetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-metoximetilészter előállítása gyűrűnyitással 1. módszer 20 g (0,050 mól) 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetil-3-karbonsav-szulfoxid-metoximetilésztert, 10 g porított molekulaszitát (Linde Type 4A) és 2,5 g szilárd p-toluolszulfonsav-piridinsót 200 ml dioxánban adagolunk, a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk olajjá, majd felvesszük 400 ml diklórmetánban. Ezt az oldatot háromszor mossuk 200—200 ml vízzel, aktív szénen szűrjük, és a szűrletet szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepárolva 15 g habos, szilárd anyagot állítunk elő. A vékonyrétegkromatográfia alapján a termék főtermékként a cím szerinti terméket tartalmazza, tekintélyes mennyiségű dekarboxilált anyag és csekély mennyiségű át nem alakult kiindulási anyag mellett. Ebből a szilárd anyagból a gyűrűzárás körülményei között 72%-os kémiai tisztaságú 7 -amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsav keletkezik, 32%os kitermeléssel. 2. módszer Az 1. módszer szerinti körülményeket ismételjük meg, 2 g piridin-tozilát sót használva, 4 órás reakcióidő mellett. A szűrés és bepárlás után a metilénkloridos oldatot sorra 100 ml vízzel, 100 ml pH = 7-es puffer-oldattal és 100 ml vízzel mossuk. A szárított szerves oldatot bepárolva 18 g sárga, habos, szilárd anyagot állítunk elő. A vékonyrétegkromatográfia kb. 65% DACVMME-t mutat. Egy lOOmg-os mintát 10 ml 50/50 aceton és pH = 7-es pufferoldatbar, oldunk, biológiai méréssel 6100 meg/ml koncentrációnak megfelelő hatást mutat. A habos, szilárd anyagból 2 g mintát 60 ml diklórmetánban oldunk 25 C°-on 30 percig reagáltatjuk 1 g mcta-klórbenzoesawal. Az oldatot 30 ml vízzel és 30 ml pH = 7-es puff erő ldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk olajjá, és az olajat aceton-tartalmú éterrel trituráljuk. Az így előállított szilárd kristályokat szűrjük, szárítjuk. 1,1 g (52%os kitermelés) 6-fenoxiacetamido-2,2-dini et i 1 - p e na m - 3-karbonsav-szulfoxid-metoximetilésztert állítunk elő. Op.: 182—185 C°. 3. módszer Az előző módszerhez hasonló módon, 5 g 6-fenoxiacetamido -2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-szulfoxid-metoximetilészter, 50 ml dioxán, 7,5 g molekulaszita és 0,5 g metánszulfonsavpiridin-só keverékét 2 órán keresztül vissza csepeg és hőmérsékletén hevítjük. Szűrés és bepárlás után az előállított olajat 50 ml diklórmetánban vesszük fel. Ezt az oldatot kétszer mossuk 30—30 ml pH = 7-es pufferoldattal, majd 30 ml hideg vízzel, aktív szénnel kezeljük, szárítjuk és bepároljuk. így 3,5 g sárga, habos, szilárd anyagot állítunk elő. Tisztítás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
