173425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7ß-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-metoximetilészter- l-oxid előállítására
5 173425 6 után 0,75 g 7-amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő (27%-os kitermelés), amelynek hatóanyagtartalma 870 meg kémiai analízissel mérve. 4. módszer 0,25 g piridin-tozilátot 10 g 6-fenoxiacetamido-2,2 -dimetil-penam-3-karbonsav-szulfoxid-metoximetilészterhez adunk 100 ml 1,2-diklóretánban. Az így előállított keveréket 12 órán keresztül vissza - csepegés hőmérsékletén melegítjük. Vékonyrétegkromatográfia alapján a reakció nem ment végbe teljesen. 0,5 g katalizátor hozzáadása után a melegítést folytatjuk még 4 órán keresztül. Lehűtés után a keveréket kétszer 50 ml hideg savas (pH = 1,5) vízzel mossuk. A szerves oldatot szárítjuk, és 1 x 60 cm szilikagél oszlopon csurgatjuk át, majd az oszlopot 1250 ml diklórmetánnal eluáljuk. Az eluátum megfelelő frakcióit egyesítjük, és bepárolva 2,0 g (21%-os kitermelés) habos, szilárd 7-f eno xiacetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-metoximetilésztert kapunk. Op.: 182-185 C°. 5. módszer A gyűrűnyitási reakciót 5 g 6-fenoxiacetamido-2,2 -dimetil-penam-3-karbonsav-szulfoxid-metoximetilészterből végezzük 50 ml dioxánban, 10 g porított molekulaszitával és 0,5 g piridin-toziláttal vissza csepeg és hőmérsékletén 18 órán keresztül. Lehűtés és szűrés után 20 ml 6 n sósav oldatot adunk a reakcióelegyhez, és az így előállított keveréket kb. 25 C*-on tartjuk kb. 1-2 órán keresztül a metoximetilészter hidrolízise céljából. A keveréket ezután 50 ml vízzel hígítjuk, háromszor 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, és az egyesített diklórmetános oldatokat háromszor 50 ml pH = 7-es 5 pufferoldattal extraháljuk. Az egyesített puff erő Idátok pH-ját 1,5-re állítjuk sósavval és háromszor 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatot bepárolva habos szilárd anyagot állítunk elő, ezt 30 ml metanolban vesszük fel, és 10 dibenzilaminnal elegyítjük. 0 C°-on, 15 órán keresztül történő kristályosítás után 2,6 g (48%-os kitermelés) 7-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-díbenzilamin-sót (amely az autentikus mintával azonos) állítunk elő. 15 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 7/3-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefem-4- 2o -karbonsav-metoximetilészter előállítására, a megfelelő penam-észter-származék gyűrűtágításával, azzal jellemezve, hogy 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l-oxidot savmegkötőszer jelenlétében klórmetiléterrel reagáltatunk, majd a kelet?5 kezeit 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-metoximetilészter-loxidot önmagában ismert gyűrűtágítási reakciónak vetjük alá. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a gyűrűtágítási reak-30 ciót savkatalizált termikus átrendezéssel végezzük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy savmegkötőszerként valamely sav-deaktiváló tercier amint használunk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 794194 — Zrínyi Nyomda 3
