173398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(d-2-acilamido-2-fenilacetamido)-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
3 173398 4 Salmonella és Bacillus genusokba tartozó baktériumok ellen is erős antimikrobiális hatást fejt ki. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek további alacsony toxicitással rendelkeznek. így például, ha a 6-[D-2-(D-2-amino-3-N- me t i lkarbamoil-propionamido ]-2 -p-hidroxifenilacetamido)-penám-3-karbonsavat egereknek intravénásán adagoljuk 10 000mg/kg dózisban, a 14 napos adagolási periódus alatt egy egér sem pusztul el. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek szabad sav vagy só formájában használhatók gyógyászati célokra. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható nem -toxikus sói, például a nátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumsók, valamint szubsztituált ammóniumsók, például nem-toxikus aminok, például trietilamin, prokain, dibenzilamin, N-benzil-ß-fenetilamin, 1-efenamin, N.N’-dibenzil-etiléndiamin, dehidroabietilamin, N ,N ’-bisz-dehidroab iet il-et üéndiamin és más aminok sói, amelyeket benzil-penicillinnel képezett sók előállítására szoktak használni. Az I általános képletű penám-3-karbonsavak igen jól oldódnak vízben és/vagy orálisan vagy parenterálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután) adagolhatjuk. Az I általános képletű vegyületek napi dózisa 0,25-20 g, előnyösen 0,5-10 g és még előnyösebben l-4g/tskg lehet felnőtt betegeknél. Az I képletű vegyületeket továbbá olyan gyógyászati készítmény formájában alkalmazhatjuk, amely a vegyületeket enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas segédanyaggal elegyítve tartalmazza. Az I általános képletű penám-3-karbonsav előállítása úgy történhet, hogy II általános képletű D-2-acilamido-fenilecetsavat — ahol Z védőcsoport, előnyösen o-nitrofenilszulfenil-, benziloxikarbonilvagy 1 -metil-2-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonilvinilcsoport és R! és R2 jelentése a fenti - vagy reakcióképes származékát ÍII általános képletű 6-amino-penám-3-karbonsawal - ahol Y jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen benzil-, szukcinimidometil-, ftalimidometil-, fenacil-, trimetil-szilil- vagy 2,2,2-triklóretilcsoport , - kondenzáljuk, adott esetben oldószer és/vagy katalizátor jelenlétében, és a kapott IV általános képletű 6 - [ D -2 -acilamido-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsav - ahol R1, R2, Y és Z jelentése a fenti — védőcsoportja(i)t eltávolítjuk és kívánt esetben a terméket gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. A III általános képletű penám-3 karbonsav - ahol Y hidrogénatom — szabad sav vagy só formájában használható fel. Előnyösen alkáli fém sók, például nátrium és kálium sók, valamint rövidszénláncú trialkilaminsók, például trimetilamin és trietilamin sók alkalmazhatók. A II általános képletű fenil-ecetsav és a III általános képletű 6-amin-penám-3-karbonsav kondenzációja könnyen elvégezhető. A kondenzálási reakciót, például difenil-foszforazid, azaz N3PO(OC6Hs)2 jelenlétében oldószerben végezhetjük el. A reakciót előnyösen (—20)~20 C°, előnyösen (-10)-5C° között végezhetjük. A reakciót előnyösen szerves tercier amin, például trimetilamin vagy trietilamin jelenlétében végezzük. Oldószerként dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot és diklórmetánt használhatunk. Egy másik változat szerint a II általános képletű sav a fenti kondenzációs reakció előtt is általakítható reakcióképes származékaivá. A savak reakcióképes származékaihoz tartoznak a megfelelő vegyes anhidridek (például rövidszénláncú alkoxikarbonil-észterek, például etoxikarbonil-, izobutoxikarbonil-, tere. butoxikarbonil- és tere. anűloxikarbonil-, rövidszénláncú alkanoil-észterek, például a pivaloil-észter, aktív észterek (például p-nitrofenollal és N-hidroxiszukcinimiddel képezett észterek) és azidok. A II képletű sav vegyes anhidridjei szokásos módon állíthatók elő, például ha ezt a savat rövidszénláncú alkoxikarbonil-halogenidekkel, például bromiddal vagy kloriddal vagy rövidszénláncú alkanolil-halogeniddel (például bromiddal vagy kloriddal) reagáltatjuk (-40)-5 C°-on savmegkötő szer jelenlétében oldószerben. Oldószerként előnyösen kloroformot, diklórmetánt, dimetilszulfoxidot vagy dimetilformamidot használunk és a savmegkötőszer előnyösen N.N-dimetilanilin, N-metilmorfolin, piridin stb. A II általános képletű sav aktív észtereit előállíthatjuk úgy is, hogy a savat p-hidroxifenollal vagy N-hidroxiszukcinimiddel reagáltatjuk (—10)—30 C°-on vízelvonószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében oldószerben (például tetrahidrofuránban, dioxánban, di-etilénglikolban). Az azid előállítása úgy történik, hogy a savak hidrazidjait nátrium-nitrittel reagáltatjuk híg ásványi savban (például kénsavban). A III általános képletű penám-3-karbonsav vegyület és az így kapott II képletű aminosav reakcióképes származékának kondenzálási reakcióját 40—(—30) C°-on végezzük, előnyösen 5-(-15)C°-on oldószerben. A reakció oldószereként előnyösen dimetilformamidot, kloroformot, tetrahidrofuránt és metilénkloridot alkalmazhatunk. A IV általános képletű 6-(D-2-acilamido-2-fenilacetamido)-penám-3-karbonsav védőcsoportjait a védőcsoport fajtájától függő módszerrel távolítjuk el. így például, ha Z védőcsoport jelentése o-nitrofenil-szulfenilcsoport, akkor a csoportot úgy távolítjuk el, hogy a IV képletű vegyületet 2—3 moláris ekvivalens tioamiddal reagáltatjuk oldószerben. Tíoamidként tioacetamid, tiobenzamid, tiokarbamid, és merkapto-5-metil-l,3,5-tiadiazol jöhet például számításba. A reakciót előnyösen 40—0 C*-on, előnyösen 20—10 C°-on hajtjuk végre. A reakcióhoz oldószerként etilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, rövidszénláncú alkanolt (például metanolt, etanolt) vagy ezen oldószerek elegyét használhatjuk. Ha a védőcsoport Z benziloxikarbonii-csoport és/vagy Y benzilcsoport, a védőcsoport eltávolítása úgy történhet, hogy a IV képletű vegyületet hidrogéngázban katalizátor jelenlétében rázatjuk. _ A katalitikus hidrogénezést előnyösen 40-0 C°on, előnyösen 20—10 C°-on, előnyösen atmoszféra nyomáson végezzük. Előnyösen palládium/báriumkarbonát, pailádium/aktív szén vagy palládium katalizátort használunk. A reakció oldószereként rövidszénláncú alkanolokat például metanolt vagy etanolt alkalmazunk. Ha viszont Z védőcsoport jelentése 1-metil-2-rövidszénláncú alk-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
