173398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(d-2-acilamido-2-fenilacetamido)-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
5 173398 6 oxikarbonilvinil-csoport és/vagy Y védőcsoport trimetilszilil-csoport, akkor a védőcsoportokat hig ásványi savval (például 0,5-1%-os sósavval) távolítjuk el 5—10C*-on oldószerben, például metil-etilketonban, metil-izobutilketonban, dioxánban. Továbbá, ha védőcsoportként fenacil-, ftálimidometilvagy szukcinimidometil-csoport szerepel, akkor e csoportot valamely tiol vegyület vagy tiofenol alkáli fém sójával történő reakciójával távolítjuk el. A reakciót előnyösen (-10)—10 C*-on végezzük el oldószerben, például tetrahidrofuránban, izopropanolban. Tiol-vegyületként 2-merkaptoecetsav 2-etilhexil-észterét alkalmazhatjuk előnyösen. Ha Y védőcsoport 2,2,2-triklóretil-csoport, akkor a védőcsoportot a IV általános képletű vegyület 90%-os hangyasav és cinkpor elegyével történő redukálásával távolítjuk el szokásos módon. A reakciót előnyösen 10—(—5) C*-on végezzük. A 11 általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módszerekkel könnyen előállíthatjuk. Például előállíthatjuk az V képletű fenilecetsav — ahol R1 jelentése a fenti — és az R2COCH2-CH(NHZ)-COOH általános képletű N-védett-aminosav reakcióképes származéka (például N-hidroxi-szukcinimid észter) reagáltatásával - ahol R2 és Z jelentése a fenti. A kondenzációt 40—(-30-) C°-on végezzük oldószerben, például dimetilformamidban, tetrahidrofuránban vagy metilénkloridban. A leírásban a rövidszénláncú alkil- és rövidszénláncú alkoxi-csoport kifejezésen egyenes vagy elágazó szénláncú 1—6 szénatomos csoportot értünk. A találmány részleteit a következő példák szemléltetik: 1 példa 1. 5 g (33 mmól) D-2-amino-3-karbamoil-propionsav (azaz D-aszparagin) 20 ml vízzel készített oldatát kálium-karbonáttal semlegesítjük és 20 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. 8,5 g o-nitrofenil-szulfenilkloridot adunk az oldathoz 5—10 C°-on. Az elegyet ezután 2 óráig keverjük azonos hőmérsékleten. A reakció lefolyása alatt az elegyet kálium-karbonát segítségével enyhén lúgos pH-n (pH = 8) tartjuk. 20 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet kétszer mossuk etilacetáttal, citromsavval megsavanyítjuk, majd háromszor 300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószer eltávolítására bepároljuk. 6,7 g D-2-(o-nitrofenilszulfenil-amino)-3- -karbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 163C0 (bomlik). 2. 2,85 g (10 mmól) D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-karbamoil-propionsavat 50 ml tetrahidrofuránban oldunk. 2,28 g didklohexil-karbodiimidet és 1,27 g N-hidroxi-szukcinimidet adunk az oldathoz 0—5 C°-on és az elegyet azonos hőmérsékleten 16 óráig keverjük. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük. Ezután a szűrletet 20 C°-on csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása végett és a kristályos csapadékot benzol és éter elegyével mossuk. 3 g N-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3- -karbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet kapunk. Olvadáspont: 135-136 C®. 3. 3,82 g N-[D-2-(o-nitrofenil-szulfeníIamino)-3- -karbamoil-propioniloxij-szukcimmidet 60 ml tetrahidrofuránban oldunk. 12,5 ml vizes 2,3 g p-hidroxi-D-fenilglicint tartalmazó 1 n nátrium-hidroxidot adunk az oldathoz. Az elegyet 24 óráig kevertetjük szobahőmérsékleten. 20 ml etilacetátot és 20 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, citromsavval pH = 3-ra igazítjuk és 20 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószer eltávolítására bepároljuk. Az így kapott maradékot vízzel mossuk. 3,47 g D-2-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-karbamoil-propionamido]-2-p-hidroxifenilecetsavat kapunk sárga tűk formájában. Olvadáspont: 133-135 C° (bomlik). IR spektrum: "muaxl: 3380 (széles), 3270, 1705, 1670, 1635 cm'1 V éko nyr ét egkro matogr áfia : Rf=0,39 (szilikagél-lemez, oldószer: etilacetát-metanol-ecetsav 10:1 :1 arányú elegye) 4. 435 mg D-2-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-karbamoil-propionamido]-2-p-hidroxifenilecetsavat és 121 mg dimetilanilint 2 ml dimetilformamid és 3 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyében oldunk. 136 mg izobutil-klórkarbonát 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az elegyhez (-25)—(—20) C°-on keverés közben. 5 perccel később 382 mg 6-amino-3-penám-karbonsav trietilamin só 2,5 ml vízzel készített oldatát adjuk az elegyhez (—10)—(—8) C°-on és az elegyet (—10)—(—5) C°on 40 percig, majd 30 percig (—5)-0 C°on keverjük. A reakció befejeződése után az elegy pH-ját vizes 5%os citromsavoldattal 3-ra állítjuk és 10 ml tetrahidrofurán és 5 ml etilacetát elegyével extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd 40 C° alatt bepároljuk az oldószer eltávolítása végett. A kapott maradékhoz étert adunk és a kristályos csapadékot szűréssel gyűjtjük össze. 530 mg 6-/D-2-[D-2-(o-nitrofenil-szuifenilamino)-3-karbamoil-propionamido]-2-p-hidroxi-fenilacetamido/-pcnám-3 karbonsavat kapunk sárga tűk formájában. Olvadáspont: 130-132 C° (bomlik). IR spektrum: 3280, 1775, 1730, 1650 cm'1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf=0,30 (szilikagél-lemez, Oldószer, etilacetát-tetra - hidrofurán-ecetsav 10 :10 :1 arányú elegye) 5. 800 mg 6-/D-2-[D-2-(o-nitrofenil-szu!fenilamino ) -3 -karbamoil-propionamido J-2-p-hidroxifenilacet - amido/-penám-3-karbonsavat és 410 mg tiobenzamidot 2 ml tetrahidrofurán és 8 ml etanol elegyében feloldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A reakcióelegyet 30 C° alatti hőmérsékleten az oldószer eltávolítása végett bepároljuk. A maradékhoz tetrahidrofuránt adunk és halvány sárga kristályos csapadékot kapunk szűréssel. A csapadékot 30 ml vízben oldjuk, az oldhatatlan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
