173394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-metoxi-t-(heterociklusos acilamido)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
11 173394 12 vagy oxidációs úton, nukleofil szubsztitúciós reakcióval, fotokémiai reakcióval vagy enzimes reakcióval. A reakciót a (II) általános képletű sav vagy annak valamely reakcióképes származéka és a (III) általános képletű vegyület vagy annak származéka között általában -50 C°-tól körülbelül 50 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban végezhetjük. B módszer Az (la) általános képletű vegyület eket, ahol A, R, Hét és M jelentése a fentiekben megadott, úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (IV) általános képletű vegyület et, ahol A, R és M jelentése a fenti, égy (V) általános képletű tiollal, amelyben Hét a fent megadott jelentésű, reagáltatunk. Különböző jól ismert, a 12 136/1971, a 2340/1971, a 14 734/1971 közzétett japán bejelentésekben, és a Journal of the Chemical Society, 1965, 5015 irodalmi helyen leírt módszereket használhatunk a fenti reakcióban. így például a reakciót valamely közömbös oldószerben, így vízben, acetonban, dimetilformamidban, dimetüszulfoxidban, metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, szulfolánban és hasonló oldószerekben vitelezhetjük ki. Ezeket az említett szerves oldószereket vízzel együtt is használhatjuk és valamely megfelelő puffer-anyagot is alkalmazhatunk. Előnyös, ha a reakciót semleges vagy kissé alkalikus körülmények között játszatjuk le. Abban az esetben, ha a (IV) általános képletű vegyületeket szabad karbonsav formában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen valamely bázis, így nátriumhidrogénkarbonát vagy trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót előnyösen általában 50 C° és 60° közötti hőmérsékleten vezetjük le. C módszer Az (Ib) általános képletű vegyületeket, ahol A, R és R6 jelentése az előzőekben megadott, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyület et egy (VI) általános képletű vegyülettel, ahol R6 jelentése a fenti, reagáltatunk. Ezt a módszert a 3 225 038 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban, a Journal of Organic Chemistry, Vol. 32 , 500 (1967) és a Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 17, 1312—1315. irodalmi helyeken ismertetett módon hajthatjuk végre. A reakciót szokásosan víz jelenlétében végezzük, de magát a (VI) általános képletű vegyületet szintén használhatjuk oldószerként. A reakciót előnyösen 40 C° és 60 C° közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Előnyös, ha a reakciót valamely szervetlen só, így káliumtiocianát vagy kálíumjodíd jelenlétében hajtjuk végre. D módszer Az (I) általános képletű vegyületeket egy más módszer szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű acilaminokarbonsavat, ahol A és R jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékát, egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol X és M jelentése a fenti, vagy ennek reakcióképes származékával, reagáltatunk, és ha X egy -OCOCH3 csoport, a kapott reakcióterméket, kívánt esetben, egy (V) általános képletű heterociklusos tiollal, ahol Hét jelentése a fenti, vagy egy (VI) általános képletű vegyülettel, ahol R6 a fent megadott jelentéssel rendelkezik, reakcióba hozzuk. Ezt a módszert a (II) és (III) általános képletű vegyületek közötti reakcióra leírt módon hajtjuk végre. E módszer Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá a (IX) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk, e képletben A, R, M és X jelentése a fenti, olyan ismert módszerekkel például, amelyek a Journal of Organic Chemistry, Vol. 38, 943-ban le vannak írva. F módszer Egy további módszer (I) általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet, vagy annak valamely reakcióképes származékát, ahol A és R jelentése a fenti, egy (X) általános képletű vegyülettel, ahol Ar fenil-, p-nitrofenil- vagy 3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil-csoport, M és X jelentése pedig a fentiekkel megegyezik, vagy e vegyület valamely származékával, reagáltatunk. G módszer Egy más módszer értelmében úgy állítunk elő (I) általános képletű vegyületeket, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol A és P. jelentése a fenti, vagy ennek reakcióképes származékát, egy (XI) általános képletű vegyülettel, ahol R” hidrogénatom vagy valamely könnyen eltávolítható védőcsoport, X jelentése pedig a fenti, reagáltatunk. H módszer Egy más módszer továbbá (I) általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy kiindulási anyagokként (XII) általános képletű vegyületeket használunk, ahol A, R és X jelentése a fenti, és ezekből a Journal of the American Chemical Society, Vol. 95, 2403, (1973), és a Journal of Organic Chemistry, Vol. 38, 1436 (1973) irodalmi helyeken leírt ismert módszerekkel (I) általános képletű vegyületeket készítünk. A (III) általános képletű vegyületek, ezek sói és származékai ismert módszerekkel előállíthatok. így például a 3-acetoximetil-7a-metoxi-7/Í-2-amino-2-fenilacetamido-3-cefem-4-karbonsavat, a 3-metil-7-metoxi-7-(2-amino-2-fenilacetamido)-3-cefem-4-karbonsavat és a 3-karbamoiloximetil-7a-metoxi-7/3-[2-amino-2 -(2 -t ienil)acetamido]-3-cefem-4-karbonsavat és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
