173394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-metoxi-t-(heterociklusos acilamido)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
13 173394 14 ezek difenilésztereit a 931/1972, a 85 595/1973 és 1- példa a 67 293/1973 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésekben leírt ismert módszerekkel állít- 3-acetoximetil-7a-metoxi-7/3-[D-2-(4-hidroxijuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek értékes baktériumellenes hatású anyagok, így baktériumellenes szerek hatóanyagai lehetnek, de alkalmazhatók táplálékkiegészítőkként állati táplálékokban, használhatók terápiás szerek hatóanyagaiként baromfi és emlősök, valamint az ember részére és különösen olyan fertőző betegségekben szenvedők kezelésére, akik Gram-pozitív baktériumok, így Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens és a Corynebacterium diphteriae, valamint Gram-negativ baktériumok, így Escherichia coli, Neisseria gonorhoeae, Salmonella typhi, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa és Serratia marcescens kórokozókkal vannak fertőzve. A fertőző betegségekben szenvedők kezelésére vagy a fertőzések megelőzésére a találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy gyógyszerészetiig elfogadható vivő- vagy hígítóanyagokkal, vagy más hatóanyagokkal, azaz más kemoterápiás szerekkel együtt adhatjuk be intramuszkulárisan vagy intravénásán. Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek adagolása a testsúlytól, kortól és a kezelendő állapotától, a baktériumfajtától és a választott vegyület farmakokinetikai tulajdonságaitól függően változik. Jóllehet az egyes adagokat a belgyógyász határozza meg e tényezők figyelembevételével, általában kívánatos, ha az adagolás intramuszkulárisan vagy intravénásán történik naponta 2 mg/kg és 400 mg/kg, előnyösen 8 mg/kg és 120 mg/kg testsúly közötti mennyiségben egy adagban naponta 1-5 alkalommal. Intramuszkuláris vagy intravénás beadásra a találmány szerinti vegyületeket olyan steril oldatok vagy szuszpenziók alakjában készítjük el, amelyek a hatóanyagon kívül valamely gyógyszerészetileg elfogadható hígítószert vagy vivőanyagot, így vizet, konyhasóoldatot, Ringer-féle oldatot, glicerint, polietilénglikolt és hasonlókat tartalmaznak. Ezek a készítmények és formák még megfelelő segédanyagokat, így stabilizáló szereket, puffer-anyagokat, nedvesítő szereket, emulgeáló szereket, helyi érzéstelenít őket vagy az ozmózisos nyomást szabályozó sókat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket topikálisan is alkalmazhatjuk kenőcsök vagy krémek alakjában a bőrön vagy más szerveken, mint sterilizáló vagy fertőtlenítő anyagokat. A találmányt a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk, de a találmány nem szorítkozik kizárólag a példákban bemutatott megoldásokra. Amennyiben másként nem adjuk meg a részek, százalékok és arányok súlyrészeket, súlyszázalékokat és súlyarányokat jelentenek. 1,5-naftridin-3-karbonamido)-2- 5 -fenilacetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítására (XHI) képletű vegyület 10 0,549 g 3-acetoximetil-7a-metoxi-7/?-[D-(2-amino-2--fenil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-trifluoracetátsót feloldunk 5 ml dimetilszulfoxidban és 0,303 g trietilamint adunk az oldathoz. Ezután 0,287 g 4 -hidr o xi-1,5-naftridin-3 -karbonsav-N -hidroxiszukci- 15 nimidésztert adunk az oldathoz és az elegyet keverés közben 1 óra hosszat szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. Ezt követően az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk, a szfírlethez 0,332 g nátrium-2-etilhexanoátot adunk és a keletkező 20 oldatot 150 ml acetonba visszük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és vízmentes foszforpentoxid felett szárítjuk, így 0,53 g kívánt terméket kapunk nátriumsó alakjában. A kapott terméket ezután a következő 25 módon tisztítjuk. A kapott nátriumsót víz-metanol-elegyben oldjuk és az oldatot hűtés közben 6 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, víz-metanol-eleggyel mossuk és vízmentes foszfor- 30 pentoxid felett szárítjuk, így a kívánt tisztított terméket kapjuk szabad sav alakjában. A kapott szabad savat dimetilszulfoxidban oldjuk és utána nátrium-2-etilhexanoátot adunk az oldathoz, majd a keletkező oldathoz cseppenként acetont adunk. 35 Az ennek Itatására kivált kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk és vízmentes foszforpentoxid felett szárítjuk, így a kívánt vegyületet kapjuk nátriumsó alakjában. Op.: 245-257 C°. 40 2. példa 3-[(l -metiltetrazol-5-il)tiometil]-7a-r -metoxi-7,ö-[D-2-(4-hidroxi-l,5-naftridin- 45 -3-karbonamido)-2-(p-hidroxifenil)acetamido] -3-cefem-4-karbonsav előállítása (XIV) képletű vegyület 50 0,621 g 3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-7a-metoxi-7/3-[D-2-amino-2-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-trifluoracetátsót feloldunk 5 ml dime- 55 tilszulfoxidban és 0,303 g trietilamint adunk az oldathoz. Ezután 0,287 g 4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert adunk az oldathoz és az elegyet keverés közben 1 óra hosszat szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. Az oldhatatlan 60 részeket szűréssel elkülönítjük, 0,332 g nátrium-2- -etilhexanoátot adunk a szűrlethez és a keletkező oldatot 150 ml acetonhoz adjuk. A kivált kristályokat szűréssel kiválasztjuk, acetonnal mossuk és vízmentes foszforpentoxid felett szárítjuk, így 65 0,57 g kívánt terméket kapunk nátriumsó alak-7
