173394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-metoxi-t-(heterociklusos acilamido)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
9 1 /JJ94 10 csoport, amelyben Hét egy tetrazol- vagy tiadiazol-csoport, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy valamely 1-4 szénatomos alkil-cso porttal van helyettesítve, A egy piridin-csoport, amely helyettesítetlen vagy valamely 1—4 szénatomos alkil- vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, és M hidrogénatom, valamint e vegyületek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a következő módszerek szerint állíthatjuk elő. A módszer Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű karbonsavat, amelyben A jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékát, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R, M és X jelentése a fenti, vagy ennek sójával vagy származékával reagáltatunk. E módszernél valamely közömbös oldószert használhatunk az említett (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója során. Ezek az oldószerek poláros oldószerek, így diklórmetán, kloroform, aceton, tetrahidorufán, dioxán, acetonitril, metilizobutilketon, etilalkohol, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilszulfoxid, nitrometán, hexametilfoszfortriamid, szulfolán és hasonlók, nem-poláros oldószerek, így benzol, toluol, petroléter, n-hexán és hasonlók, valamint ezek elegyei lehetnek. Ezek az oldószerek vízzel együtt is használhatók. A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai a karboxil-csoport reakcióképes származékai, például savhalogenidek, savanhidridek, sav azidok, aktív észterek, savazidok és hasonlók. E reakcióképes származékok különösen olyan kevert anhidridek vagy szimmetrikus anhidridek, amelyeket különböző savakkal, így dialkilfoszforsavakkal, fenilfoszforsawal, difenilfoszforsawal, dibenzilfoszforsawal, halogénezett foszforsavakkal, dialkilfoszfoiossavakkal, kénsawal, metánszulfonsawal, toluolszulfonsawal, naftalinszulfonsavval, alkilkarbonátokkal, alifás karbonsavakkal, például pivalinsavval, pentánsawal, izopentánsawal, 2-etilbutánsawaJ együtt képeznek az említett savak, továbbá imidazollal, helyettesített imidazolokkal, dimetilpirazollal, triazollal, tetrazollal és hasonlókkal alkotott savazolidok, és reakcióképes észterek, így a cíanometilészter, metoximetilészter, vinilészter, propargilészter, p-nitrofenilészter, 2,4-dinitrofenilészter, triklórfenilészter, pentaklórfenilészter, metánszulfonilfenilészter, fenilazofenilészter, feniltiofenilészter, p-nitrofeniltioészter, p-krezoltioészter, karboximetiltioészter, piranilészter, piridüészter, 8-kinoIütioészter és az N,N’-dimetilhidroxilaminnal, l-hidroxi-2-(lH)-piridonnal, N-hidroxiszukcinimiddel vagy az N-hidroxiftálimiddel alkotott észterek lehetnek. Abban az esetben továbbá, ha a (II) általános képletű vegyületeket szabad sav (vagy só) formában alkalmazzuk, előnyös, ha a reakciót valamely kapcsolást elősegítő szer, így N,N’-diciklohexilkarbodiimid, N-ciklohexil-N-morfolinoetil-karbodiimid, N-ciklohexil-N-(4-dietilaminociklohexil)karbodiimid, NJM’-dietilkarbodiimid, NJM’-diizopropilkarbodiimid, N-etil-N-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid, N,N’-karbonildi(2-metilimidazol), pentametilénketén-N-ciklohexilimin, difenilketén-N-ciklohexilimin, alkoxiacetilén, 1-alkoxi-l-klór-acetilének, trialkilfoszfitek, foszforsavetilészter, foszforsavizopropilészter, foszforoxiklorid, oxalilklorid, trifenilfoszfin, 2-etil-7-hidroxibenzizoxazoliumsók, 2-etü-5- -(m-szulfonil)izoxazoliumhidroxid-belsősók, (klórmetilén)dimetilammóniumklorid és hasonlók, jelenlétében hajtjuk végre. Ahogy már említettük azok az amidáló szerek, amelyek általában használatosak a peptid-kémia, a penicillin-kémia és a cefalosporin-kémia területén, a találmány szerinti eljárás során is alkalmazhatók. A (III) általános képletű vegyületek sói például a következők lehetnek: alkálifémsói vagy alkáliföldfémsói, például a nátrium-, kálium-, kálciumsói és hasonló sói a (III) általános képletű savaknak, továbbá a (III) általános képletű savak szerves aminsói, például a trimetilamin, trietilamin, kinolin, kollodin vegyületekkel alkotott aminsók és hasonló sók, valamint a (III) általános képletű savak szerves szulfonsavsói, például a toluolszulfonsav-, naftalinszulfonsav-, tetralinszulfonsav-, trifluorecetsav-, sósavas sói és hasonló sók. A (III) általános képletű vegyületek származékai a karboxil-csoporton védett származékok is lehetnek, azaz olyan vegyületek, amelyekben a karboxii-csoport hagyományos védőcsoportokkal, ideszámítva a fent leírt biológiailag aktív karboxil-védőcsoportokat is, védve van és az ilyen származékok e vegyületek észterei, amidjai vagy anhidridjei formájában lehetnek jelen. E karboxil-csoporton védett származékok példáiként a szilílésztert, ón-észtert, toluolszulfonil-etüésztert, p-nitrobenzilésztert, benzilésztert, fenacilésztert, 2-furilmetilésztert, difenilmetilésztert, p-metoxibenzilésztert, tritilésztert, benzoiloximetilésztert, rövidszénláncú-alkanoiloximetilésztert, dimetilmetilénaminoésztert, p-nitrofenilésztert, metilszulfonilfenilésztert, metiltiofenilésztert, terc-butilésztert, 2-pikolilésztert, jódetilésztert, triklóretilésztert, ftálimidometilésztert, 3,4-dimetoxi- vagy 3,5-dimetilbenzilésztert, 2-nitrobenzilésztert, 2,2’-dinitrobenziiésztert, acetiloxikarbonü-csoportot vagy a trüdóretilésztert említjük, valamint e (III) általános képletű vegyületek olyan származékait nevezzük meg, amelyekben a karboxil-csoport egy (c) képletű csoporttal, egy -N=CH—R’ általános képletű csoporttal, ahol R' egy alkil- vagy aril-csoport, vagy egy (d) csoporttal van védve. A szililészter esetében a (III) általános képletű vegyületek más szubsztituensei, amennyiben jelen vannak, így hidroxü- vagy amino-csoportjai, szintén szililezve lehetnek. A (III) általános képletű vegyületek ilyen származékai esetében hidrokloridjai, p-toluolszulfonsav-, naftalinszulfonsav-, vagy tetralinszulfonsav sói ugyancsak használhatók. A karboxil-védőcsoportot szükség esetén a reakció lejátszódása után enyhe reakciókörülmények között eltávolíthatjuk. Ezek a védőcsoportok például eltávolíthat ók szolvolízissel, így hidrolízissel és alkoholízissel, katalitikus hidrogénezéssel, redukciós 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
