173394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-metoxi-t-(heterociklusos acilamido)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
3 173394 4 A találmány szerinti eljárás kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására is. A találmány kiterjed továbbá olyan mikrobaellenes készítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeknek vagy azok nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sóinak gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazzák. A találmány ezenkívül a Gram-pozitív vagy a Gram-negatív baktériumok által okozott fertőző betegségek gyógyítására vagy megelőzésére alkalmas eljárásra is vonatkozik, amely abban áll, hogy az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adjuk be az állatoknak. A Pseudomonas ellen igen hatásos és széles mikrobaellenes hatás-spektrummal rendelkező, cefalosporin-sorbeli vegyületek tanulmányozásának eredményeként azt találtuk, hogy a fent leírt (I) általános képletű cefalosporin-vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik igen nagyfokú mikrobaellenes hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen, ideszámítva a Pseudomonas aeruginosa-t is és így alkalmazhatók a Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőző betegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. A találmány szerinti vegyületek jelentős mikrobaellenes hatást mutatnak olyan baktériumok ellen, amelyekkel szemben az ismert cefalosporin sorbeli vegyületek alig hatnak, így a Pseudomonas aeruginosa, az indol-pozitív Proteus, a Serratia, az Enterobacter aerogenes és a cefalorodin-nel szemben rezisztens E. coli ellen. Megfelelő Hét heterociklusos gyűrűk például a következők lehetnek: tetrazolil-, tiadiazolil-, triazolil-, piridazinil-, tetrazolo[4,5-b Jpiridazinil-, piridazino[3,2-c]-S-triazolil vagy piridazino[2,l -cj-S-triazolil-gyűrűk, és különösen előnyösek az 1 -metil-tetrazol-5-il, 2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 1,2,3-triazol-5-il-, 1,2,4-triazol-3-il-, tetrazol-5-il-, 2-metil-tetrazol-5-il-, 2-merkapto-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-hidroximetil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2- a minőmet il-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 3- hidroxipiridazin-6-il-, 1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-metilamino-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2- oxo-1,3,4-tiadiazol-5-il, l-etiltetrazol-5-il-, l-feniltetrazol-5-il-, tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-, 3- hidroxi-piridazino[3,2-c]-S-triazol-6-il-, pirido [2,1 -c ]-S-triazol-3-il-és a piridazino[2,l-c]-S-triazol-3-il-gyűrűk. Az (I) általános képletben levő X helyettesítőre megadott „piridinium-csoport, amely karbamoil-csoporttal lehet helyettesítve” megjelölés egy (b) általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben R6 hidrogénatom vagy karbamoil-csoport. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületekből leszármaztatható nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sók például a nátriumsó, a káliumsó, a kálciumsó, a magnéziumsó, a trietilaminsó, a dietanolaminsó, a morfolinsó, a prokainsó, az L-argininsó és az L-lizinsó. Az (I) általános képlet 7-es helyzetében kapcsolódó oldallánc (fenilglicin-rész) a-szénatomja aszimmetrikus szénatom és így két optikailag aktív izomer létezik. Ez a két izomer (a D-diasztereomer és az L-diasztereomer), valamint a DL-forma szintén a találmány oltalmi körébe tartozik, de ezek közül előnyös a D-diasztereomer. Az (I) általános képletben az A heteroaromás gyűrűn levő hidroxil-csoport előnyösen ahhoz a szénatomhoz kapcsolódik, amely szomszédos azzal a szénatommal, amelyhez az (Ic) általános képletű csoport kötődik. Az (I) általános képletű cefalosporin-származékok közül a következő vegyületek előnyösek: Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R egy (a) általános képletű csoport, amelyben R3, R4 és R5 mindegyike hidrogénatom, hidroxil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-csoport vagy klóratom, X egy -OCONH2 vagy egy -S~Het általános képletű csoport, amelyben Hét olyan tetrazol, tiadiazol, triazol vagy tetrazolopiridazin-csoport, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy az 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, hidroximetil-, merkapto-, aminometil- és a metilamino-csoportok közül kikerülő szubsztituenssel lehet helyettesítve, A naftridin, piridopirazin, piridopirimidin vagy piridinium-csoport, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy egy az 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkilmerkapto-, 1—4 szénatomos dialkilamino-, hidroxil- és a piperazinil-csoportok közül kikerülő szubsztituenssel lehet helyettesítve, M pedig hidrogénatom, valamint e vegyületek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R fenilcsoport, X egy -OCOCH3 csoport, A olyan naftridin-csoport, amely helyettesítetlen vagy egy az 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és az 1-4 szénatomos dialkilamino-csoportok közül kikerülő szubsztituenssel lehet helyettesítve, M pedig hidrogénatom, valamint e vegyületek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R fenücsoport, X egy -OCOCH3 csoport, A piridin-csoport, amely helyettesítetlen vagy egy az 1—4 szénatomos alkil- vagy hidroxilcsoportok közül kikerülő szubsztituenssel lehet helyettesítve, M pedig hidrogénatom, valamint e vegyületek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható soi. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R fenilcsoport, X egy —OCOCH3 csoport, A hidroxil-csoporttal helyettesített triazin-csoport és M hidrogénatom, valamint e vegyületek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R fenilcsoport, X egy piridinium-csoport, amely helyettesítetlen vagy karbamoil-csoporttal van helyettesítve, A naftridin-csoport, amely helyettesítetlen vagy egy az 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- és az 1—4 szénatomos dialkilamino-csoportok közül kikerülő szubsztituenssel lehet helyettesítve, M pedig egy anionos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
