173390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzilamil-származékok előállítására
3 173390 4 szati dózist meghaladó szubtoxikus dózisnál figyelhető meg. A találmány szerinti vegyületeket a humán- vagy állatgyógyászatban magas vérnyomás kezelésére alkalmazzuk; a kezelés során káros és kellemetlen mellékhatás mint fáradtság, álmosság vagy izomrelaxáció, ami a rokon szerkezetű vegyületeknél általában megfigyelhetők (lásd: a 3 606 627 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) nem jelentkezik. Az I általános képletű vegyületeket ismert gyógyászati segédanyagok alkalmazásával gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A készítményeket parenterális, orális, rektális, vagy szublingvális úton alkalmazhatjuk. A készítményeket tabletta, drazsé, kapszula, szublingvális tabletta, injekció, oldat, szuszpenzió, emulzió, kúp, szirup stb. formájában készíthetjük el. A felhasznált dózis értéke a kezelt személytől, ennek korától, a betegség súlyosságától, az alkalmazott gyógyszerkészítmény formájától függ. A dózis értéke 0,2— 40 mg között, célszerűen 0,5—25 mg között van. A fenti dózist napi egy, két alkalommal adhatjuk. Az I általános képletű vegyületek közül kedvező hatásuk miatt az alábbiakat emeljük ki : —DL—N-[(3-trifluormetilfenil)-(a-ciklopropil)-metil]-2-amino-oxazolin, D—N-[(2-trifluormetilfenil)-(a-ciklopropil)-metil]-2- -amino-oxazolin (jobbraforgató), —DL—N-[(3'-trifluormetil-4'-fluorfenil-)-(a-ciklopropil)-metil]-2-amino-oxazolin, —DL—N-[(3',5'-ditrifluormetil-fenil)-(«-ciklopropil)-metil]-2-amino-oxazolin, —DL—2-(3-trifluormetil-fenil)-2-(oxazolil-2)-amino-etán, —DL—2-(a-ciklopropil)-2-(oxazolil-2')-amino-2-(3'-trifluormetil-fenil)-etán és e vegyület optikailag aktív alakjai. A III általános képletű trifluormetilbenzilamino-származékokat, ahol R2 jelentése hidrogénatom, a megfelelő X általános képletű fenilalkilketonból, ahol R, és X jelentése a fenti, kiindulva állítjuk elő. Az X általános képletű vegyületből a XI általános képletű oximot állítjuk elő, majd a kapott oximot alkohol jelenlétében egy alkálifémmel, vagy alkálifémhidriddel redukáljuk. A redukciót a Beckmann-féle oximátrendezéssel, óvatosan végezzük. A megfelelő redukálószert ennek értelmében választjuk meg. Az R2 helyében hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot alkalmazó III általános képletű benzilaminokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely XIII általános képletű organometalloid-aril-származékot, ahol X jelentése a fenti, M jelentése fém- vagy metalloid, Z jelentése aniogén-csoport, p értéke a fém vagy metalloid vegyértékétől függő érték, valamely karbonsavhalogeniddel kondenzáljuk, majd a kapott X általános képletű ketont, ahol Rt és X jelentése a fenti, egy alkilezőszerrel vagy redukálószerrel kezeljük, majd a kapott XII általános képletű vegyületet, ahol R,, R2 és X jelentése a fenti, ismert módon egy III általános képletű aminovegyületté, ahol Rj, R2 és X jelentése a fenti alakítjuk át. A XIII általános képletű vegyületek arilfém- vagy arilmetalloid-halogenidek, nitrátok vagy szulfátok. A vegyületekre példaként szolgálnak az R'HgY általános képletű vegyületek, ahol R' jelentése egy A szubsztituenssel helyettesített fenil-csoport, Y jelentése halogénatom, nitrátion vagy szulfátion, továbbá az R'MgY általános képletű szerves magnéziumsók, az R'ZnY általános képletű szerves-cink-származékok, vagy R'CdY általános képletű szerves kadmiumsók. Alkalmazhatunk ezen túlmenően szerves ezüst vagy rézsókat is. A szerves fém vagy metalloid vegyületeket Rochow „Chemistry of Organometallid compounds” (John Wiley kiadó, New York) műve írja le. Az arilfém- vagy arilmetalloid származékokat a savhalogenid és az aril-származék természetétől függően választjuk meg. A fenti általános képletekben az X szubsztituens a benzol-gyűrű bármely helyzetében lehet, kivéve az 1 és 3-as helyet, amelyek már foglaltak. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák illusztrálják. 1. példa DL—N-[(a-ciklopropil)-(3-trifluormetilfenil)-metil]-2--aminooxazolin A lépés Megközelítőleg 3 M 3-trifluormetilfenil-magnéziumbromid-oldatot állítunk elő oly módon, hogy 225 g a-trifluor-m-brómtoluolt éterben oldunk, majd az oldathoz néhány jódkristályt és 24,5 g magnéziumot adunk. Az elegyet mintegy két óra hosszat hütjük és keverjük. A kapott magnéziumszármazékot ezt követően kadmium-származékká alakítjuk át oly módon, hogy 97,5 g kadmiumkloridot adunk az elegyhez hűtés közben 0 °C-on. A hozzáadás után az elegyet 60 percig visszafolytó hűtő alkalmazásával hőkezeljük. Az oldószert ezt követően ledesztilláljuk, majd kétszeres mennyiségű benzolt adunk hozzá. Ezt követően az elegyhez ciklopropán-karbonsavkloridot csepegtetünk, miközben az elegy hőmérsékletét 30 °C-on tartjuk. A savklorid feleslegét ezt követően jeges víz hozzáadásával elbontjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot csökkentett nyomáson frakcionáljuk. 90 g ciklopropil-(m-trifluormetilfenil)-ketont kapunk. Hozam: 42%. Forráspont: 115— 118 °C;n“= 1,4811. Az infravörös spektrum a szerkezettel összhangban áll. B lépés Ciklopropil-(3-trifluormetilfenil)-ketoxim. 75,8 g ciklopropil-(m-trifluormetilfenil)-ketont 78 g hidroxilamin-hidrokloridnak 280 ml piridin és etanol 1: 1 arányú elegyével készült oldatához csepegtetjük. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 óra hosszat hőkezeljük. 62 g címszerinti vegyületet kapunk, amit n-pentánból kristályosítunk át. Op. : 60—64 °C. Infravörös spektrum: 3250 cm-1 (hidroxil-csoport). C lépés (3-Trifluormetilfenil)-ciklopropilmetilamin. 61 gciklopropil-(3-trifluormetilfenil)-ketoximot 200ml éterben oldunk fel. Az oldathoz 20 g lítiumalumínium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
