173389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a choleszterin- és lipidszintet csökkentő vegyületek előállítására

5

173389

6

(1) No.

(2)

(3)

! (4) DLS0

j (5) ED25

(6) Index

1

21 774

c

—OCH2COO(CH2)2OCO

»3 000

44

1

>68

0

11

23 174

c

—OC(Met)2COO(CH2)2— N— ^ ^ N"íy‘et

0

»3 000

20

>150

Met

15 174

c

—0CH2C00CH20C0—C(Met)3

»3 000

25

>120

23 574

G

—OCH(Met)COOCH2OCO~ C(Met)3

>3000

17

> 176

24 076

C

—OC(Met)2COOCH2OCO—C(Met)3

»3 000

15

>200

28 274

C

—OC(Met)(Et)COOCH2OCO—C(Met)3

»3 000

21

>143

27 874

C

—OCH2CONH2

»3 000

<25

»120

27 774

C

—OC(Met)2CONH2

»3 000

19

>158

Clofibrat:

2 350

170

14

A táblázatból kitűnő erős koleszterinszint-csökkentő hatásuk mellett az 1' általános képletű vegyületek a vér 25 triglicerid-tartalmát is jelentősen csökkentik, és ebből a szempontból a Clofibrat hatását ugyancsak többszörösen felülmúlják. Az ivóvízhez adott fruktózzal patkányokon előidézett magas vértriglicerid-szintet például a Clofibrat 85 mg/kg peros adagolásban 25%-kal csők- 30 kentette, míg ugyanezt a hatást a következő I általános képletű vegyületek sokkal kisebb dózisokban előidézték (zárójelben a dózis mg/kg peros): No. 8674 (15), No. 24774 (4,5), No. 26074 (13), a későbbiekben leírt 18. példa terméke és No. 21974 (15). 35

Gyógyászati célra az I' általános képletű vegyületek önmagukban vagy sóik alakjában használhatók. Ha szabad karboxilcsoporttal rendelkeznek, akkor a sóképzés fiziológiásán elviselhető bázisokkal történhetik.

A só lehet például nátrium-, kálium-, kalcium-, alumí- 40 nium-, ammonium- vagy aminsó, például etanolamin-, dimetilamin- vagy morfolinsó stb. Ha a vegyület bázisos csoporttal rendelkezik, akkor a sóképzést szervetlen vagy szerves savakkal, így sósavval, borkősavval, almasavval stb. végezhetjük. 45

A vegyületeket vagy sóikat a szokásos segédanyagokkal gyógyszerekké dolgozhatjuk fel. A gyógyszerkészítmények formái, amelyekben a vegyületek alkalmazhatók, főképpen a kapszulák, tabletták vagy drazsék, amelyek hatóanyagtartalma kb. 5—300 mg. Használ- 50 hatók a vegyületek emulziók, oldatok stb. alakjában is, emellett a terápiás célokra alkalmazott dózis kb. 0,02—

1,5 ghatóanyag/nap.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. 55

1. példa

4-(4'-klórbenzil)-fenoxi-ecetsav-etilészter („Sgd 60

20673”)

9,0 g (0,18 mól) nátriurphidridet 55—60%-os ásványolajos emulzió alakjában 40 ml dimetilformamidhoz adunk. Ehhez a keverékhez hozzáadjuk 39,3 g (0,18 mól) 65

4'-klór-4-hidroxi-difenilmetán 90 ml dimetilformamiddal Hfczített oldatát. A reakciókeveréket 15 percig 70 C°-on keverjük, majd 30,0 g (0,18 mól) etil-brómacetát 90 ml dimetilformamiddal készített oldatát hozzáadjuk, és 7 órán át 130 C°-on keverjük. Az oldószert ezután Büchi-féle rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot vízzel kezeljük, és diklórmetánnal alaposan extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 g alumíníumoxidon kromatografáljuk, 200 ml benzollal eluáljuk és desztilláljuk. 23,0 g tiszta terméket kapunk, amelynek forráspontja 156—160 C /0,03 mm.

Az analízis a C17H17C103 (M: 304,8) összegképletre: számított: C 66,98%; H-5,62%; Cl-11,64%; talált: C=66,51%; H- 5,80%; Cl= 11,85%.

2. példa

4-(4'-KIórbenzil)-fenoxiecetsav-N-benzil-N-metil-aminoetilészter-hidroklorid

21,0 g (0,07 mól) 4-(4'-klórbenzil)-fenoxiacetilklorid 140 ml vízmentes xilollal készített oldatát keverés közben lassan 11,55 g (0,07 mól) N-benzil-N-metil-2-aminoetanol 70 ml vízmentes piridinnel készített oldatához csepegtetjük. A reakciókeveréket 24 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük, az oldószert Büchiféle rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 10%-os, vizes káliumhidrogénkarbonát-oldatban felvesszük, és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A keveréket bepárolva

27.0 g barna gyantát kapunk, ezt benzolban feloldjuk és

35.0 g alumíníumoxidon szűrjük. Az első három, egyenként 50 ml-es frakciót egyesítjük és bepároljuk, így

25.0 g világosbarna gyantát kapunk. Ezt éterben feloldjuk, és éteres sósavat adunk hozzá. Dörzsölésre szilárd hidroklorid válik ki. Ezt a terméket aceton-éter keverékéből átkristályositva 13,C g terméket kapunk csillogó fehér kristályok alakjában, amelyeknek olvadáspontja 120—122 C°.

3