173385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 5,6/dihidro-4H-dibenzo(de,h)kinolinok előállítására
3 173385 ebben a képletben X a fenti jelentésű - erős bázis jelenlétében levegőn oxidálunk. Általában alkoholban, például metanolban, kálíumhidroxid vagy nátriumhidioxid jelenlétében, a rakcióközeg visszafolyatási hőmérsékletén végezzük a reakciót. A VII általános képletű vegyületeket egy VIII általános képletű izoindolinon - ebben a képletben X a fenti jelentésű — savas közegben való ciklizálásával állíthatjuk elő. Általában tömény ásványi sav, például sósav jelenlétében, a reakcióközeg visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk. A VIII általános képletű vegyületeket egy IX általános képletű N-fenetil-ftálimid — ebben a képletben X a fenti jelentésű - részleges redukciójával állíthatjuk elő. A reakciót általában szerves—vizes közegben alkálibórhidrid segítségével hajtjuk végre. Például káliumbórhidridet vízből, dioxánból és metanolból álló oldószerkeverékben alkalmazunk. A IX általános képletű N-fenetil-ftálimideket C. Casagrande és munkatársai módszere [II Farmaco, Ed. Sei., 27, 445-70 (1972)] szerint állíthatjuk elő. A találmány értelmében azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X, R, Rí és R2 egyidejűleg hidrogénatomokat jelentenek, úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent, és egyrészt a két Rí, másrészt a két R2 jel együttesen egy-egy vegyértékkötést alkotnak, tehát egy X általános képletű vegyületet, részlegesen katalitikusán hidrogénezünk. A reakciót általában katalizátor, például Adams-platina jelenlétében ecetsavban, 50 és 80 °C közötti hőmérsékleten és 20 °-on mért 5—40 bar nyomáson hajtjuk végre. A találmány értelmében azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X a fenti jelentésű, és R karboximetilcsoportot jelent, egy XI általános képletű észter - ebben a képletben X, Rj és R2 a fenti jelentésűek, és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - elszappanosításával kapjuk- Általában erős bázis, például káliumhidroxid, nátriumhidroxid jelenlétében a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk. A XI általános képletű észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy egy XII általános képletű halogénecetsavalkil észtert - ebben a képletben Y halogénatomot és R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — olyan I általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent, és X, Rí, és R2 a fenti jelentésűek. Általában a XII általános képletű vegyületet egy olyan I általános képletű vegyületnek adott esetben in situ előállított sójával reagáltatjuk, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent, és X, Rí és R2 a fenti jelentésűek, és vízmentes szerves oldószerben, például dimetilformamidban vagy tetrahidro furán ban, -20 és *40 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. A találmány szerinti vegyületek adott esetben fizikai módszerekkel, például kromatografálással vagy kristályosítással tisztíthatok. Azokat az I általános képletű új vegyületeket, amelyek képletében X, Rí és R2 a fenti jelentésűek, és R karboximetilcsoportot jelent, ismert módszerekkel 2 fémsókká vagy nitrogénbázisokkal savaddíciós sókká alakíthatjuk. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő, hogy az I általános képletű vegyületet alkálifémhidroxiddal, alkáliföldfémhidroxiddal, ammóniával vagy aminnal alkalmas oldószerben, például alkoholban, éterben, ketonban vagy vízben reagáltatjuk; a keletkezett só kiválik, adott esetben az oldat bepárlása után, és szűréssel vagy dekantálással különíthető el. A találmány szerinti I általános képletű vegyieteknek, valamint sóiknak értékes vírusellenes hatásuk van; ez a hatás különösen a rhino-vírus csoport vírusain mutatkozik meg, amelyek az összefolyó sejtes rétegeken üszkösödő gócokat alakítanak ki. Az emberi rhinovírus 2060 törzs sejttenyészetén az I általános képletű vegyületek 3-15 pg/ml (legkisebb gátló koncentráció) és 30-125 /z/ml (legnagyobb nem citotoxikus koncentráció) közötti koncentrációkban a citopatogén hatást és a vírusok szaporodását teljesen meggátolják, ami 10-8,3 aktivitási mutatószámnak felel meg-Hasonlóképpen a vegyületek három másik emberi vírusra, a coronavírusra, a coxackie A—21 vírusra és a légzőszervi szinciciális vírusra is hatást gyakorolnak. Ezek közül a vegyületek közül egyesek 15 Mg/nú körüli adagokban (legkisebb gátló koncentráció) a citopatogén hatást és a vírusok szaporodását az emberi rhinovírus R 1112 törzs sejttenyészetén tökéletesen gátolják. A vegyületek toxieitása egerekkel végzett állatkísérletekben perorális beadáskor 900 mg/kg-nak vagy ennél nagyobb mennyiségnek bizonyult. Különösen azok a találmány szerinti vegyületek értékesek, amelyek képletében egyrészt a két Rí, másrészt a két R2 együttesen egy-egy vegyértékkötést alkotnak, és ha X metoxiesoportot jelent, akkor R hidrogénatomot képvisel, vagy ha X hidrogénatomot jelent, akkor R karboximetilcsoportot képvisel, vagy Rí, R2, X és R mindegyike hidrogénatomot jelent. Ezek közül a vegyületek közül a 7-hidroxi-9,10-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-diben zo[ de ,h Jkinolin különösen nagy hatékonyságával tűnik ki. A következő példák szemléltetik a találmányt, de hatályát semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat °C-ban adjuk meg. 1. példa 16,5 g 9,10-dimetoxi-7H-dibenzo[de)i]kinol-7-on és 5,3 g Adams platina 125 ml etanollal készült szuszpenziójára 25°-on 15 bar kezdeti hidrogénnyomást adunk. A reakciókeveréket 40°-on való melegítés közben 12 óra hosszat keverjük, majd 25°-ra hagyjuk lehűlni. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, összesen 500 ml etanollal négyszer, majd összesen 270 ml metilénkloriddal kétszer mossuk. A szerves szüredékeket egyesítjük, 0,5 g aktívszénnel kezeljük, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A kapott 11,5 g kristályos maradékot 260 ml acetonitrilből át kristályos! fiuk. A kristályokat 48 óra hosszat tartó hűtés után 5<>n szűréssel elválasztjuk, 20 ml jéghideg acetonitrillel mossuk, és 60°-on 1 Torr nyomáson szárítjuk- Ily módon 7,1 g kristályos port kapunk- Ebből a termékből 6,83 g-ot 70 ml etanolból átkristályosítunk. Az oldatot 16 óra hosszat 5°-on hűtve, a 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
