173385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 5,6/dihidro-4H-dibenzo(de,h)kinolinok előállítására
5 173385 6 kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml jéghideg etanollal kétszer mosva és 12 óra hosszat 60°-on, 1 Torr nyomáson szárítva, 4,56 g 7-hidroxi-9,10-dimetoxi-5,6-dihidro - 4H-dibenzo[de,h]kinolint kapunk. Olvadáspontja 218°. A 9,10-dimetoxi-7H-dibenzo[de,h]kinol-7-ont a következő módon állíthatjuk elő: 2,93 g 9,10-dimetoxi-2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]kinol 7-ont és 8,2 g 3,1%-os palládiumszenet 488 ml xilolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd forrón szűréssel elválasztjuk. A szüredéket bepárolva 2,65 g 9,10-dimetoxi-7H-dibenzo[de,h]kinol-7- -ont kapunk. Olvadáspontja 250°. A 9,10-dimetoxi-2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]kinol-7-ont a következő módon állíthatjuk elő: 40 g l-(2-karboxi-4,5-dimetoxi-fenil)-3,4- dihidro-izokinolin-hidrokloridot kis részletekben hozzáadunk 20% kénsavanhidridet tartalmazó 300 ml kénsavhoz (fajsúlya 1,88), és közben a reakciókeverék hőmérsékletét 0-5°-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket további 16 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd óvatosan 3 kg tört jégre öntjük, hozzáadunk 1500 ml tömény (0,92 fajsúlyú) ammónia-oldatot, ügyelve, hogy a reakciókeverék hőmérséklete a 20°-ot meg ne haladja. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva, összesen 900 ml vízzel háromszor mosva és levegőn szárítva, 24,15 g nyers terméket kapunk. Olvadáspontja 208—210°. Az így kapott termék 20 g-ját 400 ml forró 1,2-diklóretánban oldjuk. A kapott oldatot melegen 20 g alumínium-oxidon átszűrjük, majd összesen 20 ml 1,2-diklór-etánnal kétszer mossuk. A szüredékeket egyesítjük, és 16 óra hosszat 5°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 40 ml, jéghideg 1,2 diklór-etánnal háromszor mosva és 60°-on 8 óra hosszat I Torr nyomáson szárítva, 13 g 9,10- •dimetoxi-2,3-dihidro-7H-dibenzo[de, h]kinol-7-ont kapunk. Olvadáspontja 228°. Az 1 -(2-karboxi-4,5-dimetoxi-fenil)-3,4-dihidro-izokinolin-hidroklorídot a következő módon állíthatjuk elő: 110,5 g l-(4,5-dimetoxi-2-metoxikarbonil-fenil)-3,4-düiidro-izokinolint 1000 ml n sósavban szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót 3,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket 0°-on hűtve és a kivált csapadékot szűréssel elválasztva. 62,8 g nyers terméket kapunk. Olvadáspontja 190°. Az így kapott termék 19 g-ját 400 ml etanolban oldjuk, és az oldatot 2 g aktív szénnel kezeljük, majd szűréssel elválasztjuk, a szüredékhez 3500 ml dietilétert adunk, a csapadékot szűréssel elválasztjuk, 30 ml jéghideg dietiléterrel mossuk, és 60°-on, 16 óra hosszat, 1 Torr nyomáson szárítjuk, mire 15,6 g l-(2- -karboxi-4,5-d imetoxi-fenil)-3,4-dihidro-izokinolin-hirokloridot kapunk. Olvadáspontja 193-194°. Az l-(4,5-dimetoxi-2-metoxikarbonil-fenil) -3,4-dihídro-izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 80,65 g 12b-hidroxi-10,l l-dimetoxi-5,6,8,12b-tetrahidro-izoindoIo[l,2-a]izokinol-8-on 563 ml metanollal készült szuszpenziójához 48 ml metilszulfátot adunk, és a reakciókeveréket 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 100 ml-re bepároljuk. A maradékhoz 300 ml vizet, majd 70 ml 10 n nátriumhidroxid -oldatot adunk, és összesen 400 ml ctilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, összesen 400 ml desztillált vízzel háromszor mosva, vízmentesen nátriumszulfáton szárítva, 1 g aktív szénnel kezelve, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, 67,8 g l-(4,5-dimetoxi-2-metoxikarbonil-fenil)-3,4-dihidro-izokinolint kapunk. Olvadáspontja 133°CA 12b-hidroxi-10,l l-dimetoxi-5,6,8,12b-tetrahidro-izoindolo[l,2-a]izokinol-8-ont a következő módon állíthatjuk elő: 109,65 g 10,1 l-dimetoxi-5,6,8,12b-tetrahidro-izoindolo[l,2-a]izokinolint és 23,2 g szemcsés káliumhidroxidot 1100 ml metanolban oldunk. A reakciókeveréken át levegőt buborékoltatunk át, és közben 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 48 óra hosszat 25 °C-on tartjuk. A reakciókeveréket 500 ml-re bepároljuk, a maradékhoz 5000 ml desztillált vizet adunk, és 2 óra hosszat keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 500 ml desztillált vízzel háromszor mosva és 40 °C-on, 20 Torr nyomáson szárítva, 104,65 g nyers terméket kapunk. Olvadáspontja 219 °C- Ezen termék 30 g-jának 200 ml dimetilformamiddal készült oldatát 120 °C-on 1 g aktívszénnel kezeljük, forrón szűrjük, és a szüredéket 16 óra hosszat 5 °C-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 30 ml izopropiléterrel háromszor mosva és 60 °C-on 6 óra hosszat 1 Torr nyomáson szárítva, 16,70 g 12b-hidroxi-10,l 1-dime toxi-5,6,8,1 2b-tetrahidro-izoindolo[l ,2-a]izokinol-8-ont kapunk. Olvadáspontja 220 °C. A 10,1 l-dimetoxi-5,6,8,12b-tetrahidro-izoindolo-[1,2-a]izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 23 g 3 hidroxi-2-fenetil-5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-lH-l-izoindolont 220 ml tömény (1,18 fajsúlyú) sósavban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 1100 ml desztillált vizet adunk hozzá, és a reakciókeveréket 10 percig 60 °C-on tartjuk, majd 2 óra hosszat 10 °C-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 150 ml desztillált vízzel semleges kémhatásig háromszor mossuk, és 25 °C-on, 2 Torr nyomáson szárítjuk. Az így kapott 16,85 g termék olvadáspontja 184 °C. Tisztítására kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást egymásután 80 ml ciklohexánnal, majd növekvő mennyiségben etilacetátot tartalmazó 100 ml ciklohexán-etilacetát-elegy 7 részletével és végül 650 ml etilacetáttal végezzük. Az ezeknek az eluátumoknak megfelelő frakciókat kiöntjük. Ezután összesen 6000 ml etilacetáttal eluálunk. Az ennek az eluátumnak megfelelő frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A maradékként kapott 13,45 g termék olvadáspontja 185 °C. Ezt a terméket 320 ml etanolból átkristályosítjuk, az etanolos oldatot 16 óra hosszat 5 °C-on hűtve, a kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 30 ml jéghideg etanollal háromszor mosva és 7 óra hosszat 60 °C-on, 1 Torr nyomáson szárítva, 10,95 g 10,1 l-dimetoxi-5,6,8,12b-tetrahidro-izoindolo[l ,2-a]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 186 °C. A 3-hidroxi-2-fenetil-5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-izoindolont a következő módon állíthatjuk elő: Egyenlő térfogatarányban dioxánt és metanolt tartalmazó 180 ml oldószerelegyben 28 g 4,5-dimetoxi-N-fenetil - ftálimidet szuszpendálunk, és a kapott 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
