173348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-aza-prosztaglandin-származékok előállítására
17 173348 18 fonalast végzünk, majd pedig vizet adunk hozzá az időközben kivált csapadék tökéletes oldására. A szerves fázist ezután dekantáljuk, először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, betöményítjük és frakcionáltan desztilláljuk. így 145,5 g (mintegy 78%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek forráspontja 20 torr nyomáson 122—124 °C és törésmutatója np2 = 1,4320. N. M. R. 5 = 3,4 ppm (-CO-CH2-CO-) b) 1 -Klór-2-heptanon Az előző lépésben kapott vegyületből 93 g-ot (0,5 mól) jeges fürdővel lehűtünk,majd hozzáadunk cseppenként 200 ml nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott keveréket ezután szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a felülúszó olajréteg eltűnik (mintegy 7 órára van szükség). A kapott homogén oldatot ezután dietiléterrel extraháljuk, a vizes fázist pedig 10%-os vizes sősavoldattal megsavanyítjuk, amikoris fehér csapadékot kapunk. Ezt a csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, kétszer hideg vízzel mossuk és petroléterből átkristályosítjuk, amikor 70 g (86%) mennyiségben 3-oxo-kaprilsavat kapunk 73—74 °C olvadáspontú fehér pikkelyes kristályok formájában. E sav 90 g-jának (0,57 mól) 360 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként 25 °C-on 82,3 g tionil-klorid 45 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 7 órán át keverjük és ezután szobahőmérsékleten 65 órán át állni hagyjuk. Végül az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot frakcionált desztillálásnak vetjük alá. így 81 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 20 torr nyomáson 86-87 °C-on forró halványsárga olaj formájában, mely olaj vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva homogénnek bizonyul. A termék törésmutatója n^5 = 1,4400. N. M. R. (CDCI3): 5 = 4,1 ppm (ClCH2-CO-) = 2,5 ppm (-CO-CH2-) c) 2-Oxo-heptil-trifenilfoszfónium-klorid Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa B részének b) lépésében ismertetett vegyületet. d) 1 -Trifenilfoszforánilidén-2-heptanon Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa B részének c) lépésében ismertetett vegyületet. C — DLu>Etoxikarboni]-l-hexil-5-[3-hidroxi-l(E)oktenil ]-2-pirrolidinon a) DL-w-Etoxikarbonil-1 -hexil-5-(2’-tetrahidropiranil-oximetil)-2-pirrolidinon 19,9 g (0,1 mól) DL-5-(2’-tetrahidropiranil-oximetil)-2-pirTolidinon [az 1. példa C része c) lépésében ismertetett módon állítottuk elő), 3,9 g (0,1 mól) nátrium-amid és 400 ml vízmentes toluol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadjuk cseppenként a példa A részében előállított 7-bróm-heptánsav-etilészterből 23,7 g (0,1 mól) 50 ml vízmentes toluollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd 500 ml jéghideg vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztása után telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd pedig vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 32 g (92%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk csaknem tiszta olaj formájában. További tisztítását szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan végezzük. Először hexánnal eluálunk a reagálatlan 7-bróm-heptánsav-etilészter eltávolítására, majd benzollal végzett eluálás során kapjuk a rendkívül tiszta terméket. Rf = 0,55 (futtatószerként aceton és metilén-klorid 1 :4 arányú elegyét használva). I. R. (film): CO (észter) 1735 cm—1 -nél, CO (amid) 1690 cm—1 -nél, C-O-C 1030 cm-1-nél. N. M. R. (CDCI3): Ő = 1,25 ppm (CH3-CH2-0) = 4,1 ppm(-CH2-0) = 4,6 ppm (O-CH-O) b) DL-oEtoxikarboniI-1 -hexil-5-hidroximetil-2- pirrolidinon Az előző a) lépésben kapott vegyületet 17,75 g-jának (0,05 mól) 100 ml etanollal készült oldatához 50 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot pedig vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 200 ml tiszta vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, amikoris 10 g mennyiségben olajat kapunk. Ezt az olajat azután szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk úgy, hogy a szennyezőanyagokat kloroformmal eluáljuk, majd a termék eluálásához aceton és metilén-klorid 1 :4 arányú elegyét használjuk. így végül 9,2 g (67%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában, mely olaj vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva homogének bizonyul. Rf-értéke ugyanakkor 0,8 (futtatószerként benzol, metanol és ecetsav 79 :14 : 7 arányú elegyét használva). I. R. (film): OH 3380 cm-1 -nél, CO (észter) 1730 cm—1 -nél és CO (amid) 1650 cm—1 -nél. N. M. R. (CDCI3): ő = 1,25 (CH3-CH2) =4,1 (CH2 O) = 4,3 (OH) c) DL-w-Etoxikarbonil-1 -hexil-5-formil-2-pirrolidinon Az előző b) lépésben kapott vegyületből 5,42 g (0,02 mól), 12,4 g diciklohexil-karbodiimid, 120 ml vízmentes benzol és 60 ml vízmentes dimetil-szulfoxid keverékét 0 °C-ra lehűtjük, majd a keverékhez hozzáadunk cseppenként 1,06 mól diklórecetsavat. E művelet után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük, majd ismét 0 °C-on kis adagokban 4,4 g oxálsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percen át, majd szűrjük. A csapadékot toluollal mossuk, a szűrletet pedig 300 ml kloroformmal felvesszük. A kapott kloroformos oldatot először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd desztillált vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat 50 ml dietiléterrel felvesszük, majd szűrjük és a szűrletet szüikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra felvisszük. A szennyezések (diciklohexil-karbodiimid, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
