173348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-aza-prosztaglandin-származékok előállítására
15 173348 16 vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Így 5 g olajat kapunk, amelyet 320 g szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tisztítunk egymás után az alábbi eluálószerek 320—320 ml-es frakcióit használva: 80% metilénklorid és 20% etil-acetát elegyéből 8 frakció, valamint 50% metilén-klorid és 50% etil-acetát elegy éből 10 frakció. így 2,7 g (mintegy 54%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában. A vegyület szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokban futtatószerként kloroform és etil-acetát 1 :1 arányú elegyét használva mintegy 0,35 Rf-értékkel egyetlen csúcsot (nefroidot) ad. 1. R. (CHCl3):széles OH 3430 cm—‘-nél (m), 3600 cm—1 -nél (f), COO- 1730 cm-1-nél (F) és -CO-N 1670 cm-1-nél (F). N. M. R. (CDCI3): S =0,9 ppm (T) 3P (CH3-CH2- CH2) = 2,3 ppm (S) IP (trifluorecetsawal cserélhető hidroxilcsoport) = 3,6 ppm (S) 3P (COOCH3) 2. példa DL-w-Karboxi-l -hexil-5-[ 3-hidroxi-1 (E)-oktenil ]- 2-pirrolidinon vagy más néven DL-8-aza-ll-ùezoxi- PGEi Mechanikai keverővei felszerelt 250 ml-es háromnyakú gömblombikba bemérünk 100 ml metanolt és az 1. példa termékéből 2,6 g-ot, majd a képződött oldatot jeges vizes hűtővel 0 °C-ra lehűtjük és ezután lassan hozzáadunk 40 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 2,5 órán át állni hagyjuk, majd 20 ml vizet adunk hozzá és a képződött vizes oldatot 25%-os vizes sósavoldattal addig mossuk, míg pH-értéke 2-re beáll. Ekkor a vizes oldatot többször etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat telített vizes nátrium-ldorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 2,1 g (mintegy 85%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk részben kristályos higroszkóp gél formájában. A termék szilikagélen benzol, dioxán és ecetsav 90 :25 :4 arányú elegyével mint futtatószerrel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata során 0,33 Rf-értékkel egy elsődleges folt, továbbá 0,39 és 1,0 Rf-értékekkel két másodlagos folt észlelhető. I. R. (CHC13 ):CO (sav) 1710 cm-1 -nél (F) és CO-N 1665 cm-1-nél (F). N. M. R. (DfvíSO—D6): kompatibilis spektrum 3. példa DL-cj-Etoxikarbonil-1 -hexil-5-[3-hidroxi-1 (E)-oktenil]-2-pirrolidinon vagy más néven DL-8-aza-l 1-dezoxi-PGE, -etilészter A — 7-Bróm-heptársav-etilészter a) (5-Acetoxi-pentil)-malonsav-etilészter 4,8 g (0,2 mól) nátrium-hidrid 150 ml vízmentes benzollal készült és jeges fürdővel lehűtött szuszpen8 ziójához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 32,03 g (0,2 mól) malonsav-etilészter 150 ml dimetilformamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd 0,4 g kálium-jodidot és 32,9 g 5-acetoxi-pentil-kloridot [a J. Am. Chem. Soc., 69, 2581 (1947) irodalmi helyen ismertetett módon állítjuk elő] adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 125 °C-on hevítjük 24 órán át, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml 5%-os vizes kénsavoldattal felvesszük, majd az így kapott oldathoz 1 g ammónium-kloridot és 500 ml dietilétert adunk. Csapadék képződik, amelyet kiszűrünk és dietiléterrel mosunk. A szűrletet ugyanakkor telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázist ismételten 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, amikoris 35 g (mintegy 60%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. b) 7-Bróm-heptánsav-etilészter Az előző lépésben kapott vegyületből 57,6 g (0,2 mól) és 100 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd 120 °C belső hőmérsékletig végzett desztillálás útján koncentráljuk. A lehűtött maradékot dietiléterrel felvesszük, majd az éteres oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, amikoris 38 g menyiségben (mintegy 93%) sötét viszkózus folyadék formájában nyers 7-bróm-heptánsavat kapunk. Ehhez a nyers termékhez hozzáadunk 31 ml vízmentes etanolt, 72 ml vízmentes benzolt és 3 csepp tömény kénsavat, majd a kapott reakcióelegyet Dean-Stark feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. A reakcióelegyhez ezután 100 ml benzolt adunk, majd először 10%ros vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk. A semleges oldatot szárítjuk, betöményítjük és az olajos maradékot desztilláljuk. így 35 g (mintegy 82%) mennyiségben az 1 torr nyomáson 98 °C forráspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata szerint homogén. N. M. R. (Cr>Ci3): 5 = 1,25 ppm (T) (CH3) = 4,15 ppm (Q) (CH2OCH) = 2,3 ppm (T) (CH2 -CO-0) = 3,4 ppm (T) (CH2 -Br) B — l-Trifenilfoszforanilidén-2-heptanon (a) 3-Oxo-kaprilsav-etilészter (kaprilsav = n-oktánsav) 48 g (2 mól) nátrium-hidridhez 250 ml vízmentes dietilétert és 236 g (2 mól) hangyasav-etilésztert adunk, majd a kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk és ezután cseppenként 7 óra leforgása alatt hozzáadjuk 114 g (1 mól) 2-heptanon 250 ml dietiléterrel készült oldatát. Ezt követően további 14 órás forralást végzünk, majd a reakcióelegyet jeges fürdővel lehűtjük- Ezután a reakcióelegyhez cseppenként 125 ml jégecetet adunk, miközben visszafolyató hűtő alkalmazásával enyhe 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
