173348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-aza-prosztaglandin-származékok előállítására
13 173348 14 az előző d) lépésben kapott vegyületből 32 g-ot, majd a kapott oldatot lehűtjük jéghideg vizes fürdővel és ezután 50 ml n vizes sósavoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2,5 órán át állni hagyjuk, majd a metanolt elpárologtatjuk és a maradékhoz 100 ml metilén-kloridot adunk. A kapott keveréket ezután először dekantáljuk, majd a szerves fázist 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a kapott olajat hűtőszekrényben kristályosodom hagyjuk. így 11,6 g (48%) mennyiségben csaknem fehér por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az így kapott termék tisztasága általában megfelelő. Kívánt esetben azonban a terméket szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tovább tisztíthatjuk eluálószerként egymás után metilén-kloridot, metilén-klorid és aceton 2 : 1 arányú elegyét, metilén-klorid és aceton 1 : 1 arányú elegyét és metilén-klorid és aceton 1 : 2 arányú elegyét használva. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata során futtatószerként benzol, metanol és ecetsav 79 : 14 : 7 arányú elegyét használva három folt észlelhető 0,4, 0,45 és 0,50 Rf-értékekkel. I. R. (CC14 5%);OH 3350 cm-1 -nél, CO (észter) 1740 cm—1 -nél (F) és CO-N 1670 cm-1-nél (F). f) DL-w-Metoxikarbonü-1 -hexil-5-formil-2-pirrolidinon Mechanikus keverővei, kalcium-kloridos feltéttel és nitrogéngáz-bevezetővel ellátott 250 ml-es háromnyakú gömblombikba bemérünk 60 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot és 120 ml vízmentes benzolt, majd pedig 5,15 g (0,02 mól), az előző e) lépésben előállított vegyületet és 12,4 g (0,06 mól) diciklohexil-karbodiimidet. A kapott keveréket ezután 0 °C-ra lehűtjük jeges-sós fürdővel, majd 1,06 ml (0,02 mól) diklórecetsavat adagolunk be. Gyorsan a diciklohexükarbamid fehér csapadéka jelenik meg. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd ezen a hőmérsékleten 6,5 órán át keverjük. Ennél a fázisnál a képződött aldehid az alábbi kétféle módszer valamelyikével különíthető el: (1 ) A reakcióelegyhez 4,4 g oxálsavat adunk, majd a reakcióelegyet 0 °C-on tartjuk közel 30 percen át és a képződött csapadékot kiszűrjük. A csapadékot ezután benzollal mossuk, majd olyan mennyiségű kloroformban oldjuk, hogy 300 ml oldatot kapjunk. Ezt az oldatot azután például piridinnel semlegesítjük, ezt követően vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában, amely további tisztítás nélkül is felhasználható vagy szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tisztítható. (2) A reakcióelegyhez 5 g jeget adunk, majd a reakcióelegyet 15 percen át állni hagyjuk és ezután a kivált csapadékot kiszűrjük, kis menyiségű benzollal mossuk és feloldása után vákuumban bepároljuk. A kapott olajat néhány ml dietiléterrel felvesszük, majd az így kapott oldatot hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az oldatot ezután szűrjük, a kiszűrt csapadékot dietiléterrel mossuk és ezután 150 ml kloroformmal felvesszük. A kloroformos oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 12 g olajat kapunk, amely mintegy 3 g dimetil-szulfoxidot, 4 g diciklohexil-karbodiimidet és 5 g kívánt terméket tartalmaz. Ez az olaj további tisztítás nélkül felhasználható vagy szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tisztítható az alábbi eluálószereket használva egymás után: metilén-klorid, metil-klorid és aceton 3 : 1 arányú elegye, valamint metilén-klorid és aceton 1 :1 arányú elegye. I. R. (CHCl3):CO (keton) 1670 cm-1 -nél (F) és CO (észter) 1730 cm—1 -nél (F). N. M. R. (CDCI3): aldehid-csúcs 9,7 ppm-nél és észter-csúcs 3,7 ppm-nél. g) DL-oMetoxikarbonil-1 -hexil-5-[3-oxo-1 (E)-oktenil]-2-pirrolidinon Visszafolyató hűtővel, csepegtetőtölcsérrel és nitrogéngáz-bevezetővel felszerelt 500 ml-es háromnyakú gömblombikba bemérünk 120 ml vízmentes dioxánt és 5 g (mintegy 0,02 mól), az előző f) lépésben kapott vegyületet. Ezután beadagoljuk cseppenként a fenti B—c) lépésben előállított l-trifenilfoszforanilidén-2- heptanon 11 g-jának (mintegy 0,03 mól) 240 ml vízmentes benzollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután olajfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 8,5 órán át 90 °C-on melegítjük, majd lehűtése után az oldószereket vákuum alatt desztilláljuk. A visszamaradó olajat néhány ml dietiléterrel felvesszük, majd az így kapott oldatot hűtőszekrényben néhány napon állni hagyjuk. A trifenilfoszfinoxid csapadékot ezután kiszűrjük, vákuummal leszívatjuk és dietiléterrel még mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, majd a dietilétert elpárologtatjuk. így 18,5 g mennyiségben olajat kapunk, amelyet 700 g szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tisztítunk egymás után az alábbi eluálószerekből 800—800 ml-es frakciókat használva: 1 frakció metilén-klorid, 95% metilén-klorid és 5% etil-acetát elegyéből 3 frakció, 90% metilén-klorid és 10% etil-acetát elegyéből 5 frakció, valamint 80% metilénklorid és 20% etil-acetát elegyéből 18 frakció. így 5,5 g (mintegy 79%) cím szerinti vegyületet kapunk barna olaj formájában. 1. R. (CHCI3,10%):CO (észter) 1730 cm-1 -nél (F) és CO (keton) 1675 cm"1 -nél (F). N. M. K. (CDCI3): 5 = 3,6 ppm (S) 3P (COOCH3) = 6-7,3 ppm (M) 2P (HC=CH) h) DL-co-Metoxikarbonil-l-hexii-5-[3-hidroxi-l(E)oktenil ]-2-pirrolidinon Mechanikai keverővei és kalcium-kloridos feltéttel ellátott 1 literes háromnyakú gömblombikba bemérünk 400 ml vízmentes dimetoxi-etánt és 5 g (0,014 mól), az előző g) lépésben kapott vegyületet. Az így kapott oldatot kriosztáttal 0 °C-ra lehűtjük és kis adagokban 1,09 g (0,028 mól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 0 °C-on 45 percen át állni hagyjuk, majd először óvatosan 50 ml vizet, azután pedig 100 ml 2%-os vizes borkősav-oldatot adunk hozzá (a reakcióelegy végső pH-ja így 4 lesz). A reakcióelegyet ezután többször metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat összeöntjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
