173348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-aza-prosztaglandin-származékok előállítására
11 173348 c) 1 -Trifenilfoszforanilidén-2-heptanon Az előző b) lépésben kapott vegyületből 30 g 300 ml kloroformmal készült oldatát gömblombikba töltjük, majd az oldatot először vizes kálium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó olajat közel 30-szoros térfogatú hexánnal felvesszük. Ekkor fehér kristályok válnak ki, amelyeket szűrés útján elkülönítünk. így tehát 17 g (mintegy 62%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata során futtatószerként benzol, dioxán és ecetsav 90 : 25 :4 arányú elegyét használva 0,2 Rf értékkel egy fő foltot és 0,5 Rf-értékkel egy másodlagos foltot észlelhetünk. C — DL-8-Aza-l 1-dezoxi-l 1-PGE) -metilészter a) DL-Piroglutaminsav-etilészter Kalcium-kloridot feltéttel ellátott visszafolyató hűtővel és mechanikai keverővei felszerelt 2 literes háromnyakú gömblombikba bemérünk 900 ml vízmentes etanolt, 100 g DL-piroglutaminsavat és 10 g p-toluolszulfonsavat, majd a reakcióelegyet olajfürdő alkalmazásával 16 órán át 100 ° C-on tartjuk. Lehűtés után közel 800 ml etanolt elpárologtatunk, majd a maradékot 200 ml metilén-kloriddal felvesszük. A kapott szerves fázist ezután 20%-os vizes kálium-kar - bonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és frakcionált desztillálást végzünk. A 0,3 torr nyomáson 138 °C hőmérsékleten forró frakciót elkülönítjük. így 90,2 g (mintegy 74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk agglomerálódott fehér kristályok formájában. I. R. (KBr):-NH 3200 cm-1 -nél (m), —CO (észter) 1735 cm—1 -nél (F) és -CO-NH 1700 cm-1 -nél (F) N. M. R. (CDC13):Ő = 1,2 ppm (T) 3P (CH3) = 2,3 ppm (M) 4P (CH2CH2) = 4,2 ppm (Q) 3P (CHjCHs, tercier CH) = 7,2 ppm (S) IP (NH) b) DL-5-Hidroximetil-2-pirrolidinon Mechanikai keverővei felszerelt 1 literes háromnyakú gömblombikba bemérünk 440 ml metanolt és 330 ml vizet, majd az így kapott elegyet kriosztáttal 0 °C-ra hűtjük és az előző a) lépésben kapott DL-píroglutaminsav-etilészterből 15,7 g-ot beadagolunk. Ezután kis adagokban 22,8 g nátrium-bór-hidridet adagolunk be, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-on tartjuk 90 percen át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 24 órán át állni hagyjuk. Ekkor 44 órán át metilén-kloriddal folyamatos extrakciót végzünk, végül az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó olajat kétszeres térfogatmennyiségű acetonnal vesszük fel. Ekkor kristályok válnak ki, amelyeket kiszűrünk. így 9 g (81%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga kristályos por alakjában, amelynek olvadáspontja 65,5 °C. I. R. (KBr):NH, OH 3260 cm-1 -nél (m), 3210 cm—1 -nél (m) és = CO 1670 cm—1 -nél (F). c) DL-5-(2’-Tetrahidropiranil-oximetil)-2-pirrolidinon Kalcium-kloridot feltéttel és mechanikus keverővei ellátott 1 literes háromnyakú gömblombikba beadagolunk 450 ml, 4 Á-ös molekulaszűró'n szárított metilén-kloridot, 23 g, az előző b) lépésben ismertetett módon előállított DL-5-hidroximetil-2-pirrolidinont és 26 g frissen desztillált 2,3-dihidropiránt. Ezután még beadagoljuk cseppenként 600 mg p-toluolszulfonsav 120 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 90 percen át állni hagyjuk, majd a pH-ját 6 és 7 közötti értékre 10 ml piridin adagolása útján beállítjuk és ezt követően térfogatát metilénkloriddal 1 literre kiegészítjük. A reakcióelegyet ezután szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó olajat azonos térfogatmenyiségű diizopropiléterrel felvesszük. Az ekkor kiváló csapadékot elkülönítjük. így 30 g mennyiségben (mintegy 75%) a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér por alakjában. Olvadáspont: első megolvadás közel 50 °C-nál második megolvadás 82-95 °C-nál. Ha az olvadást mikroszkóp alatt megfigyeljük, akkor kétféle allotrop módosulat különböztethető meg, amelyek közül az egyik 45-46 °C körül, míg a másik 88—90 °C körül olvad meg. A kétféle módosulat részleges szeparálását érhetjük el, ha a kezdeti keveréket négyszeres térfogatmennyiségű diizopropiléterből átkristályosítjuk. Ebben az esetben az először kiváló csapadék olyan kristályokból áll, amelyek 88—90 °C-on olvadnak. d) DL-co-Metoxikarbonil-1 -hexil-5-(2’-tetrahidropiraníl-oximetil)- 2-pirrolidinon Kalcium-kloridos feltéttel ellátott visszafolyató hűtővel, mechanikus ke verő vei és nitrogéngázbevezetővel felszerelt 1 literes háromnyakú gömblombikba bemérünk 100 ml vízmentes toluölt és 3,9 g (0,1 mól) nátrium-amidot, majd beadagoljuk cseppenként az előző c) lépésben kapott vegyület 20 g-jának 300 ml tolüollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és beadagoljuk cseppenként 23 g (0,1 mól), a fenti A—b) lépésben előállított 7-bróm-heptánsav-metilészter 500 ml vízmentes tolüollal készült oldatát. Ezután olajfürdő és visszafolyató hűtő alkalmazásával a reakcióelegyet 24 órán át 120 °C-on forraljuk, majd lehűtjük, 100 ml jéghideg vízbe öntjük, a kapott elegyet dekantáljuk és a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 32 g (94%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában, amely kielégítő tisztaságú ahhoz, ho^y a következő lépésben felhasználjuk. I. R. (film):OH-csoportnak megfelelő sáv nem észlelhető, CO (észter) 1740 cm—1 -nél (F) és CO (amid) 1690 cm-1 -nél (F). e) DL-oj-Metoxikarbonil-1 -hexil-5-hidroximetil-2- pirrolidinon Mechanikai keverővei felszerelt 250 ml-és háromnyakú gömblombikba bemérünk 130 ml metanolt és 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
