173348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-aza-prosztaglandin-származékok előállítására
9 173348 10 1. példa DL-w-Metoxikaibonil-l-hexil-5-[3-hidroxi-l (E)-o letérni j-2-pirrolidinon vagy rövidebb néven DL-8-aza-11-dezoxí-PGE, -metilészter. A — 7-Bróm-heptánsav-metilészter a) Parafasav-monometilészter-ezüstsó Mechanikai keverővei és adagolótölcsérrel felszerelt 4 literes hárornnyakú gömblombikba 1,4 liter vizet öntünk, majd tabletták formájában beadagolunk 27 g (0,48 mól) fémkáliumot. Miután a kálium oldódott, 91 g (0,48 mól) parafasav-monometilésztert (vagy más néven: oktándikarbonsav-monometilésztert) adagolunk be, majd megkezdjük intenzív keverés közben 81,5 g (0,48 mól) ezüst-nitrát 900 ml vizzel készült oldatának cseppenkénti adagolását. Miután az adagolást befejeztük, vákuumszűrést alkalmazunk, és az elkülönített csapadékot kis mennyiségű metanollal mossuk, majd vákuumban állandó súlyra szárítjuk (100 °C-on 36 órán át). így a cím szerinti vegyületbői 111 g-ot (78%) kapunk. b) 7-Bróm-heptánsav-metilészter Kalcium-kloridot tartalmazó feltétellel ellátott visszafolyató hűtővel, továbbá mechanikai ke ver övei és adagoló tölcsérrel felszerelt 500 ml-es háromnyakú gömblombikba 170 ml vízmentes szén-tetrakloridot töltünk, majd az előző a) lépésben kapott vegyületbői 111 g-ot (mintegy 0,38 mól) bemérünk, a lombikot jeges vízzel hűtjük és lassan beadagolunk 20 ml (0,365 mól) vízmentes elemi brómot. A reakció rendkívül exoterm. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet olajfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazásával 90 percen át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk, szűrjük és az elkülönített csapadékot 100 ml forró szén-tetrakloriddal mossuk. A szerves fázist ezután 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat ezután vákuum alatt desztilláljuk, és a 4 torr nyomáson 100 °C és 107 °C között forró frakciót elkülönítjük. így 27 g nyers terméket kapunk, amelyet ezután 420 g sziiikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tisztítunk, egymást követően az alábbi eluálószereket használva: kétszer 500 ml hexán, benzol és hexán 1 :4 arányú elegyéből négyszer 500 ml és egyszer 500 ml dietiléter. így 18,3 g (17%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, tiszta folyadék formájában, amelynek forráspontja 8 torr nyomáson 115 °C. I. R.: -CO (észter) 1740 cm—1 -nél (F),-CO (észter) 1200 cm—1 -nél (m) és -C-Br 640 cm—1 -nél (f). B — l-Trifenilfoszforanilidén-2-heptanon a) l-Klór-2-heptanon Visszafolyató hűtővel, adagolótölcsérrel és mechanikai keverővei felszerelt 1 literes háromnyakú gömblombikba bemérünk 330 ml vízmentes dietilétert és 16,3 g (0,66 grammatomsúly) magnézium-forgácsot. A kapott keveréket ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, majd - miközben a dietilétert forrásban tartjuk — 101 g (0,66 mól) n-pentil-bromidot adagolunk cseppenként. Amikor a magnézium teljes mennyisége eltűnik, akkor a reakcióelegyet azonos térfogatmennyiségű dietiléterrel hígítjuk és ezután keverés közben 96 g vízmentes kadmium-kloridot adunk hozzá. A kapott keveréket ezután olajfürdő segítségével melegítjük 1 órán át, éspedig 40 °C körüli hőmérsékleten (a dietiléter forráspontján). A dietilétert ezután ledesztilláljuk, miközben fokozatosan helyére 350 ml vízmentes benzolt adagolunk be, és a desztillálást akkor szakítjuk meg, amikor a desztillálási hőmérséklet 70 °C-ot ér el. A reakcióelegyet ezután jéghideg vizes fürdővel lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 78 g (0,66 mól) monoklóracetil-klorid 150 ml vízmentes benzollal készült oldatát. A beadagolás során a hűtést úgy szabályozzuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 40 °C-ot. A reakcióelegyet ezután 1 órán át állni hagyjuk, majd olajfürdővel 2,5 órán át 40 °C-on melegítjük. Lehűtése után a reakcióelegyet 250 g jégre öntjük, majd a jeges keverékhez 750 ml n kénsavoldatot adunk. A vizes fázist ezután benzollal felvesszük és a szerves fázist egymásután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves frakciót ezután szárítjuk, az oldószereket elpárologtatjuk és a maradékot először egy Vigreux-kolonnán, majd egy Nester-Faust-kolonnán ffakdonált desztillálnak vetjük alá. A 20 torr nyomáson 86,5 °C és 87 °C között forró frakciót elkülönítjük. így 27 g (28%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen tiszta folyadék formájában. N. M. R. (CDCI3 ).-0,9 ppm (T) 3P (CH3) = 1,4 ppm (M) 6P (CH2) = 2,6 ppm (T) 2P (COCH2) = 4,2 ppm (S) 2P (CHjCl) b) 2-Oxo-heptil-trifenilfoszfónium-klorid Visszafolyató hűtővel felszerelt 250 ml-es háromnyakú gömblombikba bemérünk az előző a) lépésben kapott 1 -klór-2-heptanonból 12,25 g-ot, majd beadagoljuk 26,7 g trifenil-foszfin 100 ml kloroformmal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután olajfürdővel 3 órán át 70 °C-on forraljuk (a kloroform forráspontján). Lehűtése után a reakcióelegyből a kloroformot ledesztilláljuk, a visszamaradó olajat 80 ml acetonnal felvesszük és az így kapott oldatot 12 órán át hűtőszerkényben tartjuk. A kivált kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük, kis menyiségű jéghideg acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 24 g (mintegy 72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos és higroszkópos fehér por formájában. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata során futtatószerként hexán, kloroform, étanol és ammónium-hidroxid 40 : 40 :19 :1 arányú elegyét használva 0,8 Rf-értékkel egy fő folt, továbbá 0,85, 0,90 és 1,00 Rf értékkel három másodlagos folt észlelhető. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
