173345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-2-ol-származékok, ezek nikotinsav-észterei, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 173345 8 látott lágy zselatinkapszulák. Ezekben a kapszulákban a hatóanyag célszerűen granulát formájában van jelen, például töltőanyagokkal, például laktózzal, szacharózzal, mannittal, keményítővel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulóz-származékokkal, zselatinnal vagy magas diszperzitású kovasavval keverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag célszerűen a megfelelő folyadékokban, például növényi olajban vagy folyékony polietilénglikolokban van oldva vagy szuszpendálva. Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük : 1. példa 3-(4'-metoxikarbonil-fenoxi)-l-(4'-klórfenoxi)-propán-2-ol 1,12 g (0,02 mól) kálium-hidroxid 150 ml abszolút metanollal készített oldatához 18,30 g (0,12 mól) 4'-hidroxi-benzoesav-metilésztert adunk és az elegyet lassan felforraljuk. 1 óra leforgása alatt 18,46 g (0,1 mól) 3-(4'-klórfenoxi)-l,2-epoxi-propánt adunk az elegyhez és 21 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éterben oldjuk és vízzel semlegesítjük. Vákuumban töiténő bepárlás után az elegyet nátriumszulfát felett szárítjuk és 25,05 g (74,4%) nyersterméket kapunk, melyet széntetrakloridból átkristályosítunk. Színtelen kristályokat kapunk. Op.: 88—90 °C. Termelés: 59,9%. Analízis: C17H17C105 képlet alapján (Ms.: 336,78) számított: C: 60,63%; H: 5,09%; talált : C : 60,89% ; H : 5,29%. IR-spektrum (KBr)1: v(OH): 3500 cm-1, v(C=0): 1685 cm-1. 1H—NMR-spektrum (CDCI3)2: 2,7 d (1) OH, 3,8 s (3) COOC//3, 4,2 m (4) CH2,4,3 m (1) CHOH, 6,7—8,1 m (8) aromás. 2. példa 3-[4’-(2-metoxi-karbonilvinil)-fenoxi]-l-(4'-klórfenoxi)-propán-2-ol 19,60 g (0,11 mól) 4-hidroxi-fahéjsav-metilésztert és 18,46 g (0,1 mól) 3-(4'-klórfenoxi)-l,2-epoxipropánt 0,8 g (0,02 mól) nátrium-hidroxid 150 ml abszolút metanollal készített oldatával 18 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kloroformban oldjuk és többszörösen mossuk híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel. A nátrium-szulfát fölött szárított és vákuumban bepárolt szerves fázis lassan megkeményedő olajat ad. Átkristályosítás után 28,5 g (78,5%) színtelen kristályt kapunk. Op.: 83—84 °C (etanol/víz). Analízis: C19H19C105 képlet alapján (Ms.: 362,82) számított: C: 62,90%; H: 5,28%; talált: C: 63,26%; H: 5,60%. IR-spektrum (KBr): v(OH): 3460 cm"1, v(C=0): 1715 cm"1, v(C=C): 1635 cm"1. 'H—NMR-spektrum (CDC13): 3,2 d (1) OH, 3,8 s (3) COOC//3, 4,1 m (4) CH2, 4,2 m (1) CHOH, 6,2 d (1) CH—CO, 7,6 d (1) CH—C6H4, 6,6—7,5 m (8) aromás. 1. Az IR-színképeket Perkin—Elmer 257 típusú készülékkel mértük. 2. A *H—NMR színképeket EM—360 típusú Varian—Spektrométerrel mértük, a kémiai eltolódásokat TMS-re vonatkoztatva ppm-ben adjuk meg, a relatív intenzitást zárójelben közöljük. Singulett=s, triplett=t, multiplett=m. 3. példa 3-[4'-(2-metoxi-karbonil-vinil)-fenoxi]-1 -(4'-klór-fenilmerkapto)-propan-2-ol 0,56 g (0,01 mól) kálium-hidroxid 150 ml abszolút metanollal készített oldatába szobahőmérsékleten 20,07 g (0,1 mól) 3-(4'-klórfenil-merkapto)-l,2-epoxipropánt és 19,6 g (0,11 mól) 4'-hidroxi-fahéjsav-metilésztert adagolunk be. 19 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kloroformban oldjuk és híg kálium-hidroxid oldattal többször kirázzuk. A mosás és nátrium-szulfát fölötti szárítás után a szerves fázist vákuumban bepároljuk, mimellett 30,7 g (81,2%) nyersterméket kapunk sárga olaj formájában, amely lassan kikristályosodik. Op.: 103 °C (benzol). Analízis: C19H19C104S képlet alapján (Ms.: 378,88) számított: C: 60,25%; H: 5,05%; talált: C: 59,87%; H: 5,08%. IR-spektrum (KBr): v(OH): 3450 cm"1, v(C=0): 1700 cm"1, v(C=C): 1630 cm"1. *H—NMR-spektrum (d6-aceton): 3,3 d (2) SCH2, 3,8 s (3) COOCH3, 4,2 m (3) OCH2CH, 4,6 d (1) OH, 6,3 d (1) CH—CO, 7,5 d (1) CH— C6H4, 6,8— 7,6 m (8) aromás. 4. példa 3-(4'-metoxi-karbonilfenoxi)-l-(4'-klór-fenilamino)-propán-2-ol 22,01 g (0,1 mól) ismert módszerrel [J. Amer. Chem. Soc. 72 (1950), 3710] előállított 3-klór-l-(4'-klór-fenilamino)-propán-2-ol 100 ml abszolút metanolban készített oldatát 6,17 g (0,11 mól) kálium-hidroxid 100 ml abszolút metanolos oldatával reagáltatjuk. Az epoxid képződését csapadék képződése révén követhetjük nyomon. 15,21 g (0,1 mól) 4'-hidroxibenzoesav-metil-észtert a reakcióelegyben 12 óráig melegítünk visszafolyató hűtő alatt, a kivált kálium-kloridot leválasztjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot többször mossuk vízzel és foszfor-pentoxid fölött szárítjuk (26,4 g, 78,6%) és a terméket átkristályosítással tovább tisztítjuk. Színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 126—127 °C (etilacetát). Analízis: C17H18C1N04 képlet alapján (Ms: 335,79) számított: C: 60,81%; H: 5,40%; N: 4,17%; talált: C: 60,35%; H: 5,29%; N: 4,26%. IR-spektrum (KBr): v(OH, NH): 3300 cm"1, v(C=0): 1710 cm"1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
