173336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tio karbamoiltio-zsírsav-szármzékok

3

173336

4

megadott) vagy valamely (IV) általános képletű halogénkarbonsav alkálifémsójával (mely képletben X és n jelentése a fent megadott) reagáltatunk; vagy valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és A jelentése a fent megadott) valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Y és n jelentése a fent megadott) és kívánt esetben egy kapott észtert vagy egy kapott amidot a megfelelő savvá elszappanosítunk, kívánt esetben egy kapott észtert átészterezünk, kívánt esetben egy kapott savat észterezünk vagy sóvá alakítunk, kívánt esetben egy kapott nitrilt a megfelelő amiddá hidrolizálunk vagy kívánt esetben egy kapott amidot dehidratálással a megfelelő nitrillé alakítunk.

A (II) általános képletű vegyületek és (III) általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen iners oldószerben (pl. víz, aceton, alkoholok, dimetilformamid, dioxán vagy dioxán-víz elegy) végezhetjük el. A reakciót szobahőmérsékleten hajthatjuk végre, azonban a reakcióelegyet szükség esetén melegíthetjük is.

Az (V) általános képletű izotiocianátok és (VI) általános képletű merkaptánok reakcióját célszerűen iners oldószerben (pl. toluol vagy éterek mint pl. dioxán) kb. —20 C° és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen 0 C° körüli hőmérsékleten dolgozhatunk.

Az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel Y helyén más csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Az észter- vagy amid-csoport elszappanosítását pl. híg savakkal (pl. féligtömény sósavval) célszerűen melegítés közben végezhetjük el. A karboxilcsoport észterezését a megfelelő (I) általános képletű karbonsav szuszpenziójának vagy oldatának fölös mennyiségű alkohollal és tionilkloriddal kb. 0 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten történő reagáltatásával hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű savak sóinak előállítása oly módon történhet, hogy a megfelelő karbonsavat sztöchiometrikus menynyiségű bázissal (pl. alkálifém-, alkáliföldfém vagy ammóniumhidroxiddal vagy valamely aminnal) reagáltatjuk. Az (I) általános képletű nitrileket valamely savval (pl. sósavval vagy kénsavval) történő reagáltatással alakíthatjuk a megfelelő amidokká. Az (I) általános képletű amidokat foszforoxikloriddal vagy tionilkloriddal és dimetilformamiddal történő dehidratálással alakíthatjuk a megfelelő nitrilekké.

A (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet egy MOH általános képletű vegyülettel és szénkéneggel reagáltatunk. A reakciót előnyösen vízzel elegyedő iners oldószerben (pl. acetonitrilben) alacsony hőmérsékleten (kb. 0 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten) hajthatjuk végre.

A (III), (IV), (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő.

Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban alkalmazhatók különösen a vér zsírszintjének csökkentésére. így pl. a 4-{[(p-klór-benzil)-tiokarbamoil]-tio}-vajsav-etilészter patkányon többszöri adagolás mellett a szérum triglicerid szintjét 30—40%-kal és a koleszterin szintjét 20—30%-kal csökkenti. A fenti hatás eléréséhez az említett (I) általános képletű vegyületből fele dózis elegendő mint a Clofibrat [p-klór-fenoxi-izovajsav-etilészter] néven ismert lipidszintcsökkentő szer [„Merck Index” (1968) 270. oldal] alkalmazása esetén. Az (I) általános képletű vegyületek dozírozása felnőtteknél általában kb. 0,1—0,2 millimól/testsúly kg.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, iners gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve segédanyagokat (pl. konzerváló, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az özmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak.

Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

160 g 4-bróm-vajsav-etilészter és 1125 ml vízmentes dimetilformamid oldatához argon-atmoszférában 0 C°on alapos keverés és hűtés közben részletekben 172,3 g ammónium-(N -4-klórbenzil)-ditiokarbamátot adunk,

miközben a reakcióhőmérsékletet állandó értéken tartjuk. A gyengénsárga oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, 1500 ml vízzel hígítjuk és 4x500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3 x 200 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, majd 80 g magnéziumszulfát felett aktívszén hozzáadása mellett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot 700 ml izopropiléterből átkristályosítjuk. 218 g 4-{[(p-klór-benzil)-tiokarbamoil]-tio}-vajsav-etilésztert kapunk. Op.: 61—62 C°.

A kiindulási anyagként felhasznált ditiokarbamátot következőképpen állíthatjuk elő:

260 ml tömény ammónia-oldatot (3,48 mól) argon-atmoszférában jég-metanol-hűtőben történő hűtés közben ^ —10 C°-on kb. 20 perc alatt 164,5 g szénkéneggel elegyítünk, majd az elegyet további 15 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 245 g 4-klór-benzilamin és 122 ml acetonitril oldatát adjuk lassan hozzá, miközben a hőmérsékletet ^ —10 C° értéken tartjuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégfürdőn 0 C°-ra hűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük, egymásután acetonitrillel és dietiléterrel mossuk, majd vákuumban 70—80 C°-on állandó súlyig szárítjuk. 390 g ammónium-(N-4-klór-benzil)-ditiokarbamátot kapunk. Op. : 140—142 C°.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

3- {[(p-klór-benzil)-tiokarbamoil]-tio}-propionsav-etilészter, op. : 67—68 C° ;

11 -{[(p-klór-benzil)-tiokarbamoil]-tio}-undekánsav-etilészter, op.: 51,5—52,5 C°;

5-{[(p-klór-benzil)-tiokarbamoil]-tio}-valeriánsav-etilészter, fp. : 135—137 C°/0,08 Hgmm ;

4- {[(2,5-diklór-benzil)-tiokarbamoil]-tio}-vajsav-etilészter, op. : 62—63 C° ;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2