173308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-propanol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
11 173308 12 háljuk. Az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot (1,9 g) újra felvesszük éterben és az oldathoz 0,63 g benzoesavat adunk. A lassan kiváló csapadékot egy idő múlva leszívatjuk és szárítjuk. 2,0 g (az elméleti 40%-a) kromatográfiásan tiszta, 149-150 °C olvadáspontú 4-[2-hidroxi-3-(terc-butil-amino) -propoxi ]-2-(pivaloil-oxi-metil>indol-benzoátot kapunk. A kiindulóanyagként használt 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(pivaloil-oxi-metil)-indolt a következőképpen állítjuk elő: 11,5 g 4-(2,3-epoxi-propoxi>2-hidroxi-metil-indolt (3 705 907 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 100 ml piridinben oldunk. 0—5 °C-ra lehűtve hozzácsepegtetünk 6,5 g (6,7 ml) pivaloil-kloridot. 1 óra múlva az elegyet jégre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot egymás után híg kénsavoldattal, nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk. Szárítás és aktívszenes kezelés után az oldatot bepároljuk. Éter/ligroin eleggyel eldörzsölve a maradék kikristályosodik (13 g az elméleti 82%-a); olvadáspont 129—131 °C. 13. példa 4 - [ 2 - H i d roxi-3-(izopropil-amino>propoxi)-2-(pivaloil-oxi-metil)-indol-benzoát A 12. példában leírt eljárással 2,6 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(pivaloil-oxi-metil)-mdolból és 10 ml izopropil-aminbol 1,1 g (az elméleti 27%-a) 133—135 °C olvadáspontú 4-[2-hidroxi-(3-izopropil-amino)-propoxi]-2-(pivaloil-oxi-metil)-indol-benzoátot kapunk. 14. példa 4 - [ 2 - H i dr oxi-(3-ciklopropil-amino)-propoxi]-2-(pivaloil-oxi-metil)-indol-benzoát A 12. példában leírt eljárással 2,0 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(pivaloil-oxi-metil)-indolból és 4 ml ciklopropil-aminból 2,7 g (az elméleti 85%-a) 146—147 °C olvadáspontú 4-[2-hidroxi-(3-ciklopropil-amino)-propoxi]-2-(pivaloil-oxi-metil)-indol-benzoátot kapunk. 15- példa 4 - [ 2 - Hi droxi-3-(terc-butil-amino)-propoxi]-6-(hidroxi-metil)-indol-benzoát 5 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-(hidroxi-metil)-indolt 25 ml terc-butil-aminban oldunk. Az oldatot 2 napig szobahőmérsékleten tartjuk, utána 1 óráig gyenge forrásban tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot összerázzuk híg ecetsavval és éterrel. Az éteres fázist döntjük, az ecetsavas oldatot meglúgosítjuk és éténél kirázzuk. Az éteres fázis szárítása és bepárlása után kapott bázist kevés etÜ-acetát/éter elegyből átkristályosítjuk (3,3 g, olvadáspont 129—131 °C). E bázis 3,0 g-ját körülbelül 100 ml etilacetát és 20 ml izopropanol elegy ében oldjuk. 1,2 g benzoesavat adunk hozzá és a lassan kiváló benzoátsót leszívatjuk és szárítjuk. 3,4 g (az elméleti 41%-a) 190—191 °C olvadáspontú 4-[2-hidroxi-3-(terc-butil-amino)-propoxi]-6-(hidroxi-metil)-indol-benzoátot kapunk. A kiindulóanyagként használt 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-(hidroxi-metil)-indolt a következőképpen állítjuk elő: 4-Acetoxi-6-metoxi-karbonil-indolt (N. R. ELRayyes, J. prakt. Chem. 315, 295 (1973) eljárásának módosításával előállítva) nátrium-metiláttal, oxigén kizárása mellett 4-hidroxi-6-metoxi-karbonil-indollá szappanosítunk el. A kapott 4-hidroxi-6-metoxi-karbonil-indol 22,2 g-ját, 16,5 g szárított kálium-karbonátot és 15,9 ml benzil-ldoridot 200 ml abszolút dimetil-formamidban keverés közben, 3 óráig, 80-90 °C-on melegítjük. Az elegyből 100-150 ml dimetil-formamidot vákuumban bepárolunk és a maradékhoz vizet és étert adunk. Az éteres fázist leválasztjuk és a vizes fázist többször extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat szárítjuk, aktívszénnel derítjük és bepároljuk. A kikristályosodott maradékot aktívszén hozzáadása mellett etanolból átkristál^osítjuk. 18,0 g (az elméleti 53,5%-a) 160-162 C olvadáspontú, majdnem színtelen kristályokat kapunk. A kapott 4-(benzil-oxi)-6-(metoxi-karbonil)-indol 24,8 g-ját 150 ml abszolút tetrahidrofuránban oldjuk és keverés és 15—20 °C-ra való lehűtés közben, lassan 5.3 g lítium-alumínium-hidrid és 150 ml abszolút tetrahidrofurán szuszpenziójához csepegtetjük hozzá. 4 óra múlva a redukálószer feleslegét 25 ml telített vizes konyhasóoldat hozzáadása útján elbontjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk. A szűrletet megszárítjuk, aktívszénnel kezeljük és bepároljuk. A visszamaradó barnás olaj éter/ligroin eleggyel elkeverve kikristályosodik. Leszívás és szárítás után 18,6 g (az elméleti 83%-a) gyengén színes kristályokat kapunk; olvadáspont 118—120 °C. A kapott 4-(benzoil-oxi)-6-(hidroxi-metil)-indol 18,5 g-ját 200 ml metanolban, 3,0 g palládium/szén katalizátor (10:90) jelenlétében, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 2 óra múlva a rétegkromatogram kiindulóanyagot már nem mutat. A katalizátort leszívatjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot éterrel erőteljesen eldörzsöljük és leszívatjuk. 10,0 g (az elméleti 84%-a) 168—169 °C olvadáspontú 4-hidroxi-6-(hidroxi-metil)-indolt kapunk. Az így előállított 4-hidroxi-6-(hidroxi-metil)-indol 3.3 g-ját 30 ml epiklórhidrinben oldjuk. Keverés közben, szobahőmérsékleten, körülbelül 1 óra alatt 20 ml 2N nátrium-metilátoldatatot csepegtetünk hozzá. Körülbelül 5 óra alatt a kiindulóanyag átalakul. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékhoz vizet és éter/etil-acetát elegyet adunk. A szerves fázist vízzel többször kirázzuk, majd szárítjuk, aktívszénnel kezeljük és bepároljuk. A kapott nyers 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-(hidroxi-metil)-indol (körülbelül 5 g barnás olaj) melléktermékként kevés 4-(2-hidroxi-3-klór-propoxi)-6-(hidroxi-metil)-indolt tartalmaz, de további tisztítás nélkül használjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
