173308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-propanol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
13 173308 14 4 - [ 2 - H i d roxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-6-(hidroxi-metil)-indol-benzoát A 15. példában leírt módon 5,1 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-(hidroxi-metil)-indolból és 25 ml izopropil-aminból 3,3 g (az elméleti 41%-a) 4-[2-hidroxi-3- -(izopropil-ami n o)-propoxi]-6-hidroxi-metil)-indol-benzoátot kapunk; olvadáspont 171—172 °C. 17. példa 4-[2-Hidroxi-3-(terc-butil-amino)-propoxi]-6-metil-indol-benzoát 2.3 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indolt 25 ml terc-butil-amiriban oldunk. Az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot — a 15. példában leírtak szerint - savval elválasztjuk. A visszamaradó anyagot (2,2 g) kevés etil-acetátban oldjuk. 1,0 g benzoesav hozzáadása után lassan kristályos csapadék válik ki. Leszívás és szárítás után 1,5 g (az elméleti 33%-a) 4-[2-hidroxi-3- - ( t e r c - b u til-amino)-propoxi]-6-metil-indol-benzoátot kapunk; olvadáspont 198—200 °C. A kiindulóanyagként használt 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indolt a következőképpen állítjuk elő: 10,6 g 4-benzil-oxi-6-hidroxi-metü-indolhoz (a kiindulóanyagokat a 15. példa leírása szerint állítjuk elő) 50 ml piridinben óvatosan 50 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük. Az éteres fázist egymás után vízzel, IN kénsavoldattal és újra vízzel mossuk. A megszárított oldatot aktívszénnel kezeljük és bepároljuk. 9,9 g (az elméleti 80%-a) 4-(benzil-oxi)-6- -(acetoxi-metil)-indolt kapunk, melyet mint nyersterméket (olvadáspont 98—100°C) tovább feldolgozunk. A kapott 4-(benzil-oxi)-6-(acetoxi-metil)-indol 9,8 g-ját 200 ml metanolban palládium/szén katalizátor (2g, 1050) jelenlétében hidrogénezzük. Körülbelül 3 óra múlva már nem mutatható ki kiindulóanyag. A katalizátort leszívatjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A gyakorlatilag 100% kitermeléssel halványsárga olaj alakjában előállított 4-hidroxi-6-metil-indolt tisztítás nélkül továbbreagáltatjuk. 6.4 g nyers 4-hidroxi-6-metil-indolt a 15. példában leírtak szerint epiklórhidrinnel reagáltatunk és feldolgozunk. A kapott, 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indolból és 4-(2-hidroxi-3-klór-propoxi)-6-metil-indolból álló keveréket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (eluálás metilén-klorid/metanol 99:1-95:5 eleggyel). Dyen módon 2,8 g (az elméleti 41,5%-a, 4-benzil-oxi-6-acetoxi-metil-indolra vonatkoztatva), kromatográfiásan tiszta 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6Lmetil-indolt kapunk csaknem színtelen olaj alakjában. 18. példa 4-(2-Hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-6-metil-indol-benzoát A 17. példában leírt eljárással 4,0 g 4-(2,3-epoxi■propoxi)-6-metil-indolból és 25 ml izopropil-aminból 16- példa 3,0 g (az elméleti 41%-a) 182—184 °C olvadáspontú 4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-6-metil-indol-benzoátot kapunk. 19. példa 4 - [ 2-Hidroxi-3-( 1 -metil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-6-metil-indol-benzoát 2,8 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indol és 3,0 ml 2,2-dimetil-aziridin elegyét 2 napig szobahőmérsékleten tartjuk. A 2,2-dimetil-aziridin feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kevés izopropanolban oldjuk és 0 C - on metil-merkaptánnal telített izopropanol-oldatot adunk hozzá. 2 nap múlva az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 35 ml etil-acetátban oldjuk. 10 ml éterben oldott 1,7 g benzoesav hozzáadása után csapadék válik ki, melyet leszívatunk és körülbelül 50 ml izopropanolból átkristályosítunk. 3,0 g (50%) 4-[2-hidroxi-3-(l-metil-merkapto-2-metil-izopropil-ami no)-propoxi ]-6-me til-indol-benzoátot kapunk; olvadáspont 174—175 °C. 20. példa 4-(2-Hidroxi-3-terc-butil-amino-propoxi)-6-(pivaloil-oxi-metil)-indol-benzoát 12,7 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-pivaloil-oxi-metil-indolt 50 ml terc-butil-aminban 2 napig szobahőmérsékleten tartunk. A felesleges terc-butil-amint vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot IN ecetsavoldatban oldjuk és az oldatot éterrel extraháljuk. A vizes fázist híg kálium-karbonát-oldattal meglúgositjuk és éter/etil-acetát eleggyel kirázzuk. A szerves fázist megszárítjuk, aktívszénnel kezeljük és bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk és 30 ml éterben oldott 2,6 g benzoesavat adunk hozzá. A kivált csapadékot leszívatjuk és metanol/etanol 1:1 elegyből átkristályosítjuk. 5,3 g (az elméleti 35%^a) 4-(2-hidroxi -3-terc-butil-amino-propoxi)-6-(pivaloil-oxi-metil)-indol-benzoátot kapunk; olvadáspont 194-195 °C. A kiindulóanyagként használt 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-(pivaloil-oxi-metil>indolt a következőképpen állítjuk elő: 8,7 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-(hidroxi-metil)-indolt (a kiindulóanyagokat a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő) 50 ml abszolút piridinben oldunk. Keverés és 5—10 °C-ra való lehűtés közben, cseppenként 5 ml pivalinsav-kloridot adunk hozzá. A hozzáadás befejezése után az elegyet jeges vízre öntjük. A vizes fázist 3—4-szer éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot egymás után 1N kénsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, aktívszénnel és derítőfölddel kezeljük, majd bepároljuk. A kapott nyers 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-pivaloil-oxi-metil-indolt (12,5 g, körülbelül 100%) további tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
