173308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-propanol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
21 173308 form/metanol 98:2). Színtelen szirup formájában 1,5 g (az elméleti hozam 21%ra) 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2- -karbamoil-6-metil-indolt kapunk. 34. példa 4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-2-(dimetil-amino-karbonil)-6-metil-indol-benzoát 2,5 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(dimetil-amino-karbonil)-6-metil-indol 25 ml izopropil-amin és 10 ml dimetilformamid keverékében készített szuszpenzióját 24 óra hosszat forrásig melegítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és leszívatjuk. A maradékot 35 ml izopropanolban forrón oldjuk és az oldathoz 1,0 g benzoesavat adunk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Termékként 2,3 g (az elméleti hozam 55%^a) 4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-2-(dimetil-amino-karbonil)-6-metiI-indol-benzoátot kapunk, olvadáspont 169—171 °C. A kiindulóanyagként alkalmazott 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(dimeti!-amino-karbonil)-6-metil-indolt a következők szerint állítjuk elő: 31,0 g 4-benziloxi-2-(etoxi-karbonil)-6-metil-indolt (lásd a 24. példa kiindulási anyagának előállításánál leírtakat) 100 ml etanol és 100 ml víz keverékében 7,0 g káliumhidroxid hozzáadása mellett 2—3 óra hosszat forralunk. Ezután az etanolt vákuumban lepároljuk és a visszamaradó, vizes-alkoholos oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk. A keletkező csapadékot leszívatjuk, vízzel alaposan mossuk és szárítjuk, így 27,6 g (az elméleti hozam 95%-a) 4-benzil-oxi-2- karboxi-6-metil-indolt kapunk, olvadáspont 178—180 °C. A fenti termékből 5,4 g-ot 10,9 g imidazol és 3,0 ml tionil-klorid 50 ml'vízmentes tetrahidrofuránban készített, és a kicsapódott imidazol-hidroklorid leszívatása után kapott N,N’-tionil-diimidazol-oldathoz adunk. A reakciókeveréket 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-on száraz dimetil-amint vezetünk be, 0,5—1,0 óra alatt. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük. A kloroformos fázist vízzel többször mossuk, szárítjuk, bepároljuk. Butanolból való átkristályosítás után aktív szén hozzáadása mellett, 2,4 g (az elméleti hozam 40%-a) 4-benziloxi-2-(dimetil-amino-karbonil)-6-metil-indolt kapunk, olvadáspont: 205-207 °C. Az így előállított 4-benziloxi-2-(dimetil-amino-karbonil)-6-metil-indolt 100 ml metanol és 100 ml etilén-glikol-dimetil-éter keverékében szuszpendáljuk és 1,0 g 10%-os Pd/C hozzáadása után hidrogénezzük. A katalizátort leszívatjuk és a szűrletet bepároljuk. Termékként 7,6 g (az elméleti hozam 98%-a) 4-hidroxi-2-(dimetil-amino-karbonil)-6-metil-indolt kapunk barnás, szilárd anyagként, mely tisztítás nélkül tovább feldolgozható. A fenti 7,6 g nyers terméket 75 ml epiklórhidrinben felvesszük és az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 7—8 óra alatt, cseppenként 21,0 ml 2 n nátrium-metilát-oldatot adunk. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, a kloroformos oldatot vízzel többször mossuk, szárítjuk, aktívszénnel, továbbá derítőfölddel kezeljük és bepároljuk. Termékként 4,9 g (az elméleti hozam 519^a) 4-(2,3-epoxi -propoxi)-2-(dimetil-amino-karbon il)-6- -metil-indolt (olvadáspont: 197—204 °C) kapunk, mely még kevés 4-(2-hidroxi-3-klór-propoxi)-2-(dimetil-amino-karbonil)-6-metil-indolt tartalmaz szennyeződésként. 22 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű amino-propanolszármazékok — ahol R kisszénatomszémú alkiT, cikloalkil- vagy alkil-merkapto-alkil-csoportot, Rí hidrogénatomot, kisszénatomszámű alkil-, hídroxi-alkil-, pivaloil-oxi-alkil-, alkoxi-alkil-, alkoxi-karbonil-, karboxilcsoportot vagy —CONR3R4 csoportot — ahol R3 és R4 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámű alkil csoport —, R2 kisszénatomszámű alkil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, pivaloil-oxi-alkil-csoportot jelent, vagy ha R jelentése alkil-merkapto-alkil-csoport vagy R, jelentése pivaloil-oxi-alkil-csoport, akkor R2 hidrogénatomot is jelenthet -és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet valamely Z-R III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R, R) és R2 jelentése a fenti, Y és Z szubsztituensek egyike aminocsoportot, másika pedig savi csoportot, így egy hidrogénhalogenid vagy egy szulfonsav maradékát jelenti és X jelentése CH—A csoport, ahol A hidroxilcsoportot jelent, vagy az Y-nal együtt oxigénatom is lehet, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí és R2 jelentése a fenti és R alkil-merkapto-alkil-csoportot jelent, valamely VI általános képletű vegyületet - ahol R! és R2 jelentése a fenti, B 2—6 szénatomos alkiléncsoportot és X’^CHOH csoportot jelent — valamely hs-r5 VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R5 kisszénatomszámű alkilcsoportot jelent, vagy c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése a fenti és R, és/vagy R2 pivaloil-oxi-alkil-csoportot jelent, valamely VIII általános képeltű vegyületet - ahol R és X’ jelentése a fenti és Rj és/vagy R2 hidroxialkilcsoportot jelent, és e csoportok egyikének jelentése R,, illetve R2 jelentésével azonos is lehet — pivalinsawal egy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott olyan I általános képletű vegyületekben, amelyekben R, jelentése alkoxikarbonilcsoport, az R, szubsztituenst elszappanosítás útján karboxilcsoporttá alakítjuk át, és adott esetben a kapott I általános képletű vegyületeket farmakológiailag elfogadható sóikká alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1975. november 14.) 2. Eljárás az I általános képletű amino-propanolszármazékok - ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
