173280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11ß-acetál-szoportot tartalmazó 3,20-dioxo-pregneno [16Ó,17-d] [1,3]dioxolán származékok előállítására
3 173280 4 kezelésében az ismert glukokortikoidok helyett használhatók. Erre a célra hasonló módon adagolhatok, mint például a hidrokortizon, az adagmennyiséget az illető szteroid viszonylagos hatékonyságának megfelelően állítva be. Ezenkívül a találmány szerint előállított szteroidokat bőrbetegségek, például bőrgyulladás, pszoriázis, nap okozta leégés, neurodermatitisz, ekcéma és anogenitális pruritusz kezelésére helyileg az ismert glukokortikoidok helyett lehet használni. Perorális beadás esetén a találmány szerinti vegyületek napi adagja 70 kg testsúlyra számítva 0,1—200 mg között lehet, előnyösen 0,3—100 mg. Helyi kezelés esetén a találmány szerinti vegyületeket szokásos krém vagy lemosószer alakjában 0,01—5,0 súlyszázalék, előnyösen 0,05—2,0 súlyszázalék koncentrációban lehet használni. Az olyan II általános képletű 3,20-dioxo-pregnéneket, amelyek képletében R2 1—4 szénatomos orto-alkilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy Ha általános képletű ll|î-hidroxi-3,20-dioxo-pregnént, azaz a II általános képletű szteroid 11/3-hidroxi-megfelelőjét 3 048 581 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egy III általános képletű 1-alkoxi-benzociklobuténnel [I. A. C. S. 87,4002 (1965)] - ebben a képletben R2’ hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent — reagáltatjuk. Ez a reakció új, és mint ilyen, a találmány körébe tartozik; ez aprotikus oldószerben, például valamely szénhidrogénben, mint amilyen a benzol vagy a toluol, semleges körülmények között hajtható végre. Bár a reakció körülményei nem lényegesek, de előnyösen a reakciót az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén vagy annak közelében hajtjuk végre. Ez a reakció nemcsak a találmány szerinti szteroid előállításához használható, hanem olyan más szteroidok előállításához is, amelyekben 11/3-hidroxilcsoport van, és ezt a csoportot egy többlépéses szintézis folyamán védeni kell. A védőcsoportokat savas hidrolízissel könnyen el lehet távolítani. A II általános képletű 3,20-dioxo-pregnéneket másmódon úgy állíthatjuk elő, hogy egy Ha általános képletű 1 l/3-hidroxi-3,20-dioxo-pregn ént, azaz a II általános képletű szteroid 11/3-hidroxi-megfelelőjét, vagy IV általános képletű benzaldehid-dialkilacetállal [Bér. 40, 3903 (1907)] reagáltatjuk. A reakciót aprotikus oldószerben, például valamely szénhidrogénben, mint amilyen a benzol és a toluol, hajtjuk végre. A reakció savas körülmények között, például szerves sav, mint amilyen a p-toluolszulfonsav, jelenlétében, az oldószer visszafolyatási hőmérsékleten vagy ennek közelében megy végbe. A találmány szerinti eljárás számos változata és módosítása a szteroidkémiában jártas szakértő előtt nyilvánvaló. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 21 -klór-110-[etoxi-(2 -metil-fenil>metoxi]-9-fluor-2’,2’-dimetil -pregn -4-en o[ 16a, 17-d ] [ 1,3 Jdioxolán-3,20-dion 444 mg 1 -etoxi-benzociklobutént tartalmazó 17 ml vízmentes toluolban szuszpendálunk 684 mg 21-klór-9-fluor-l 10-hidroxi-2’,2’-dimetil-pregn-4-eno[ 16a, 17-d ][ 1,3 ]dioxolán-3,20-diont, és a szuszpenziót nitrogén-atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. Néhány perc alatt homogén oldat keletkezik. 6 óra múlva az oldatot lehűtjük, majd 20 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon adszorbeáljuk. Az oszlopot 1:4 arányú kloroform-benzol-eleggyel eluálva, a nem reagált 1-etoxi-benzociklobutén oldódik. Az oszlopot 1:4 arányú, majd 1:1 arányú kloroform-hexán-eleggyel tovább eluálva, habként 0,90 g terméket kapunk. Ezt a terméket a lehető legkisebb mennyiségű dietiléterben oldjuk, az oldatot 10 ml hexánnal hígítjuk, és 5°-on hütjük, mire 355 mg szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 171 — 180°. Etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 182—185°. 2. példa 9-fluor-110'(metoxi-fenil-metoxi)-2’,2’-dimetil-pregna-1,4-dieno-[16a,17--d][l ,3]dioxolán-3,20-dion 1,0 g 9-fluor-l l|3-hidroxi-2’,2’-dimetil-pregna-l,4- -dieno-[16a,17-d][l,3]dioxolán-3,20-dion és 2,0 g benzaldehid-dimetilacetál 15 mg p-toluolszulfonsavat tartalmazó, 130 ml benzollal készült szuszpenzióját azeotróp-desztilláljuk. 25 perc múlva az oldatot lehűtjük, híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva, 1,3 g szilárd anyagot kapunk. Etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva, 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 198—214°. 3. példa 21 - Acetoxi-9-fluor-l l/3-(metoxi-fenil-metoxi)-2’,2’-dimetil-pregna-1,4-dieno[l 6a,17-d] [1,3]dioxolán-3,20-dion 2,0 g benzaldehid-dimetilacetált és 25 mg p-toluolszulfonsavat tartalmazó 150 ml benzolban 1,0 g triamcinolon-acetonid-21-acetátot szuszpendálunk, ás a szuszpenzióból a benzolt ledesztilláljuk. 30 perc elteltével az oldatot hűtjük, híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékként kapott szilárd anyagot 40 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon adszorbeáljuk. Az oszlopot 1:4 arányú kloroform-hexán-eleggyel eluálva, a nem-szteröid jellegű vegyületeket távolítjuk el. Tovább eluluálva 3:7 arányú, majd 1:1 arányú kloroform-hexán-eleggyel, 0,96 g terméket kapunk. Etilacetát és hexán elegyéből atkristályosítva, 0,5 g cím szerinti vegyületet kapun Olvadáspontja 196-198°. 4. példa 21 -Acetoxi-110-[etoxi-(2-metil-fenil)-metoxi]-9-fluor - 2 ’, 2 ’-dimetil-pregna-1,4-dieno[ 16a, 17-d][ 1,3 ]diox lán-3,20-dion 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
