173280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11ß-acetál-szoportot tartalmazó 3,20-dioxo-pregneno [16Ó,17-d] [1,3]dioxolán származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 173280 $ Bejelentés napja: 1976. IX. 6. (SU—923) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1975. IX. 8.(610,955) Nemzetközi osztályozás: C 07 J 71/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1978. IX. 28. m » HIVATAL Megjelent: 1980. V. 31. 1 h . a f . » .«r. Feltalálók: Vaima Ravi K. vegyész, Belle Mead, Gmarusti Christopher M. vegyész, Hamilton, New Jersey Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: E. R. Squibb and Sons, Inc., Princeton, New Jersey Amerikai Egyesült Államok Eljárás 110-acetál-csoportot tartalmazó 3,20-dioxo-pregneno[ 16a, 17-d] [ 1,3 ]dioxalán-származékok előállítására 1 A ciklusos lo,17-acetál- vagy -ketálcsoportot tartalmazó 1 l(3-hidroxi-3,20-dioxo-pregnének jól ismert vegyületek, és gyulladásellenes szerekként széles körben használják ezeket. Az ilyen típusú szteroidok közül megemlíthetjük a halcinonidot (21-klór-9-fluor-l 1/3- -hidroxi-2’,2’-dimetil-pregn-4-eno[16a,17-d][l,3] dioxolán-3,20-dion) és a triamcinolon-acetonidet (9-f lu or -11 ß, 21 -dihidroxi-2’,2’-dimetil-pregna-1,4- -dieno[l 6a,17-d][ 1,3]-dioxolán-3,20-dion). Mivel ezek a pregnének kevésbé poláris oldószerekben, például dietiléterben csak korlátozottan oldhatók, ez a készítmények kialakításában nehézséget okoz. Abból a célból, hogy a 16,17-dklusos acetál- vagy ketálcsoportot tartalmazó 110-hidroxi-3,20-dioxo-pregnéneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításánál felmerülő problémákat elkerüljék, új hasznos gyulladásellenes szereket állítottak elő, nevezetesen a 11-oxo és 11-aciloxi-szteroidokat. Bár ezek a módosítások a szteroidok oldhatóságát valóban fokozták, általában kisebb hatékonyságú szteroidokat eredményeztek. A korábbi szakirodalomból ismertek bizonyos 11-acetál-csoportot tartalmazó szteroidot. Fukushima ás munkatársai [J. Org. Chem. 26, 520 (1961)] leírták 1 11 /Hmetoximetil)-17,20;20,21 -bisz-metiléndioxi-pregn-4-én-3-on keletkezését melléktermékként a hidrokortizonnak formaldehiddel való reakciója során. Gardi és munkatársai [J. Org. Chem., 27, 668 (1962) és Tetrahedron 21,179 (1965)] olyan szteroidokat írtak le, amelyek szubsztituensként 17,21-dk-173280 2 lusos acetálcsoportot és a 11-helyzetben I általános képletü csoportot tartalmaznak — ebben a képletben R alkil- vagy arilcsoportot jelent. A találmány célkitűzése új helyi és szisztémás gyul- 5 ladásellenes hatású szteroidok előállítása. A találmány további célkitűzése olyan szteroidok előállítása, amelyek kevéssé poláris oldószerekben, például ricinusolajban vagy propilénkarbonátban könnyen gyógyszerré alakíthatók. 10 A találmány szerint előállított szteroidok a II általános képletű vegyületek és ezek 1,2-dehidro-származékai; a pregn-4-ének és a pregna-l,4-diének. A II általános képletben és a leírásban a továbbiakban mindenütt a szimbólumok jelentése a következő: 15 Ri 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R3 hidrogén- vagy halogénatomot vagy kevés szénatomos alkanoiloxicsoportot, 20 R4 halogénatomot, R5 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Rg 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R7 hidrogénatomot és Rg hidrogénatomot jelent. 25 Előnyösek az 1-3 szénatomos alkilcsoportok. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelenthet. A találmány szerint előállított szteroidok fiziológiailag hatásos vegyületek, és glukokortikoid és gyul- 30 ladásellenes hatásuk van, ezért az ízületi gyulladás
