173242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-analódok előállítására
3 173242 4 hasonló, természetes prosztaglandinokra jellemző hatásokat mutatják, például csökkentik a magas vérnyomást, hörgőtágító hatásuk van, a gyomorsavkiválasztást gátolják, a gyomorfekélyt gyógyítják, luteolitikus hatásuk van és fokozzák a méh összehúzódását. A vegyületek különösen a gyomorsavkiválasztás csökkentésére, és gyomorfekély gyógyítására használhatók, és hasznosságukat fokozza az, hogy a nem-kívánatos mellékhatásként jelentkező hasmenés nem lép fel. Előnyösek a következő I általános képletu vegyületek * (a) olyan 1 általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 alkilcsoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű; (b) olyan 1 általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 tienilcsoportot vagy naftilcsoportot jelent a fenilcsoport kivételével, vagy egy szubsztituált fenil csoportot jelent, és a szubsztituensek a fent megadott jelentésűek, és a többi jel a fenti jelentésű; (c) olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében X etiléncsoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, (d) olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y karbonilcsoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű; (e) olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A közvetlen kötést jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, és (0 olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z oxigénatomot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rl hidrogénatomot és Y karbonil- vagy hidroximetilén-csoportot jelent, R, n. X, A és Z a fenti jelentésűek, úgy állíthatjuk elő. hogy egy 11 általános képletű vegyületet - ebben a képletben R2, n, X, A és Z a fenti jelentésűek, Y’ karoonil- vagy hidroximetiléncsoportot jelent és az R4 jelek etiléncsoportot alkotnak. - a ketálcsoportnak ketoncsoporttá való átalakítására ismert módszerekkel hidrolizalunk. A hidrolízist általában savas körülmények között, például híg szervetlen savval, így híg sósavval, előnyösen szobahőmérséklet felett, például 50 és 70 C° között vagy szerves savval víz jelenlétében, például vizes ecetsavval, amilyen a 60-80%-os vizes ecetsav, vagy p-toluolszilfonsawal acetonban kevés víz jelenlétében. előnyösen 5 és 100 C° között, különösen előnyösen 15 és 30C° között végezzük. A II általános képletű ketált az I általános képletű ketonná úgy is átalakíthatjuk, hogy előnyösen szerves savat, például jégecetet vagy hangyasavat tartalmazó eluenssel kromatografáljuk. Ebben az esetben a hidrolízissel egyidejűleg a terméket is tisztítjuk. Az 1 általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 hidrogénatomot és Y karbonil- vagy hidroximetilén-csoportot jelent, és R2, n, X, A és Z a fenti jelentésűek, átalakíthatjuk más I általános képletű vegyületté savaknak vagy alkoholoknak észterekké, vagy ketonoknek alkoholokká történő átalakítására ismert módszerekkel. Például olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y aciloximetilén-csoportot jelent, olyan I általános képletű vegyületek acilezésével állíthatjuk elő, amelyek képletében Y hidroximetilén-csoportot képvisel. Az acilezést például megfelelő savanhidriddel, előnyösen bázis, például piridin jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten, adott esetben iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, amilyen a benzol, végezhetjük. 2 Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 1-12 szénatomos alkilcsoportot jelent, a savak észterezésére ismert módszerekkel, például a sav és egy megfelelő alkohol reakciójával, és az alkohol feleslege oldószerként is szolgálhat, szervetlen sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében, előnyösen 50 és 110 C“ között, célszerűen a reakciókeverék forráspontján, vagy alkalmas diazoalkánt használhatunk, iners szerves oldószerben, előnyösen dialkiléterben, amilyen a dietiléter, célszerűen szobahőmérsékleten. A sókat gyógyászatilag hasznos hatásukon kívül a megfelelő I általános képletű savak tisztítására is fel lehet használni, például a sók és a megfelelő savak vízben és szerves oldószerben való oldhatósági különbségeinek kihasználásával. Ezek a módszerek a szakember számára ismertek. A sókból a megfelelő 1 általános képletű savakat ismert módon felszabadíthatjuk, például ásványi savval, amilyen a híg sósav. Megjegyezzük, hogy a leírásban az 1 általános képletű vegyületekre történő hivatkozás felöleli azoknak az I általános képletű vegyületeknek a sóit is, amelyek képletében R1 hidrogénatomot jelent, anélkül, hogy ezt külön jelölnénk. A találmány szerint előállított vegyületek izomerjeit, amelyek a korábban már tárgyalt királis centrumok értelmében létezhetnek, ismert módon szétválaszthatjuk, például a diasztereoizomer formákat kromatografálással választhatjuk szét az oldatok vagy gőzfázis szelektív adszorpciója alapján alkalmas adszor ben seken. A leírásban használt ismert módszer meghatározás a kémiai irodalomban használt vagy leírt módszerekre vonatkozik. A II általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében Yf karbonil- vagy hidroximetilén-csoportot jelent, R2, R4, n, X, A és Z a fenti jelentésűek, de X és Y egyidejűleg transz-vinilén- és karbonil-csoportot nem jelent (a továbbiakban 11a általános képletű vegyületek), úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y’ karbonil- vagy hidroximetilén-csoportot jelent, R2, R4, n, X. A és Z a fenti jelentésűek. de X és Y egyidejűleg etilén- és hidroximetilén-csoportot nem jelenthet (a továbbiakban Ilb általános képletű vegyületek), redukálunk. Közelebbről ; (a) A iía általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X etilén- vagy transz-vinilén-csoportot és Y hidroximetilén-csoportot jelent, a Ilb általános képletű vegyületekből, ahol X etilén- vagy transz-vinilén-csoportot és Y’ karbonilcsoportot jelent, állítjuk elő a karbonilcsoportnak hidroximetilén-csoporttá történő redukálására alkalmas módszerekkel, amelyek a szén-szén kettős kötést nem károsítják. A redukciót előnyösen fémbórhidriddel, általában vizes, al oholos vagy vizes-alkoholos közegben —40 és +30 C , előnyösen -5 és +15 C° között, adott esetben bázis, például alkálifémhidroxid, amilyen a vizes nátriumhidroxid- vagy káliumhidroxid-oldat, jelenlétében vagy különösen káliumbórhidrid használata esetén vizes vagy vizes-alkoholos közegben 7-9 pH-értéken, például 8 pH-értéken (például vizes citromsav-oldat hozzáadásával) végezzük. A redukciót alumíniumizopropoxiddal izopropanol jelenlétében, előnyösen oldószerként, magasabb hőmérsékleten, célszerűen a reakciókeverék forráspontján is végezhetjük. (b) A Ha általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X etiléncsoportot és Y’ karbonil- vagy hidroximetilén-csoportot jelent, a Ilb általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
