173216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo-(b, f) tiepin-származékok előállítására
11 173216 12 fonáttal (mólarány 1:2) beoltjuk- A reakdóelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrőlepényt etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott termék az (R)-3-(2-[4-(8-fluor-10,ll- dihi dr o - 2 -metil-dibenzo[b,f Jtiepin-10-il)-1 -piperazinil ]-et i 13 -2-oxazolidinon-(R)-2-oxo-bornán-10-szulfonát (1:2); [a]D=-15,7°, [a]36S =-112,3° (c=2,50%, kloroformban). Kitermelés kb. 55% (az elméleti érték kb. 90%-a). 9. példa 5 g 1:2 mólarányban képezett racém-3-[2-[4-(8- -f lu or- ! 0,1 l-dihidro-2-metil-dibenzo[b/]tiepin-lQ-il)-1-piperazinil ]-etil} -2-oxazolidinon-(+)-(S)-3-endo-bróm-2-oxo-b^man-10-szulfonsav-sót /[a)D = -92,3°, [al-oS =+554,2°; c=0,60%, vízben/ 100 ml etanolban oldunk és előnyösen kevés 3-|2-[4-/(S)-8-fluor-10,l 1- -dih i dr o- 2-metil-dibenzo-[b /Jtiepin- 10-il/-1 -piperazinil J-etil} -2-oxazolidinon-(S)-3-endo-bróm-2-oxo-bornán-10-szulfonáttal (1:2) beoltjuk. A kristályosán kiváló sót szobahőmérsékleten 48 órán át történő keverés után szűrjük. A kapott termék a 3-(2-[4-/(S> -8-fluor-10,l 1 -dihidro-2-inetil-dibenzo-[b/]tiepin-lQ-fl/-l-piperazinil]-etil} -2-oxazolidinon-(S)-3-endo-bróm-2-oxo-bomán-lO-szulfonát (mólarány 1:2); [a]D=+71,2° [a]36s =+358,0° (c=2,Q dimetilformamidban). CMvadáspont/bomláspont: 134 °CA bázist I. aktivitási fokú bázikus alumíniumoxidon történő kromatografál ássál 9:1 arányú kloroform-ctanol-eleggyel való eluálással tisztítjuk. A kapott tennék az (S)-3-^2-[4-(8-fluor-10,i l-dihidro-2- -metfl-dibenzo[b/]tiepin-lQ-il)-l-piperazinil)-etil} -2- -oxazoUdinon, [a]D =182,5° (c=0,50%, kloroformban). Op.: 179 °C. Kitermelés: az elméleti érték 15,3%-a. Usztaság: kb. 96%. 10. példa 6,13 g 1:2 mólarányban képezett racém 3-(2-[4-(8- -fluor-10,1 l-dihidro-2-metil-dibenzo[b/]tiepin-10-Ú)-1-piperazinilJ-etil \ -2-oxazolidinon-(+)-(R)-3-endo-bróm-2-oxo-bornán-8-szulfon$av-sót /[a]D = +81,7°, Íal436 = *218,4°; c=2,0%, vízben/ 287 ml etanolban oldunk és előnyösen 3-(2-[4-/(S)-8-fluor-10,l 1-dihidro- 2- me t il-dibenzo[b/}tiepin-1 Ó-il/-l-piperazinilJ-eti^ -2-oxazolidinon-(R)-3-endo-bróm-2-oxo-bomán-8- -szulfonáttal (1:2) beoltjuk. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a 1 kiváló terméket szűrjük. A diasztereomer sót mossuk és vákuumban szárítjuk. Tiszta 3- í 2-[4-/(S)-8-fluor-10,1l-dihidro-2-metil-dibenzo[b/Jtiepin-10-il/-l-piperazinilj-etil J -2-oxazolidinon-(R)-3-endo-bróm-2- -oxo-bornán-8-szulfonátot (mólarány 1:2) kapunk. í° jas s 2 *4913° (c=2,00%, dime tilfor mamidban) Bomláspont: 187 °C-tól. A bázist vizes nátriumhidroxid-oldattal felszabadítjuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott tennék a tiszta (S)-3-{ 2-{4-(8-fhmr-lú,ll-dihidro-2-n»etil-dibenzo[ b ,f ]tiepin-10Jü>l-piperazwilHta} -2-o*azohdinon, [a]D = +12,4°, (a]36s =-186,7° (cOA98% kloroformban). Op.: 168,5—169.5 °C- Kitér mêlés: az elmáeti érték 69,5 %-a. 6 10 g racém 3-{ 2-[4-(8-fluor-10,l 1-2-metil-dibenzo [ b, f ] t i e pin-10-il )-1 -piperazinil ]-etil} - 2-oxazolidinon, 11,3 g (+)-kámfor-10-szulfonsav-monohidrát[[a]J46 = +28,0° (c=10% vízben)] és 130 ml metil-etil-keton elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és előnyösen kevés i(+)-3-(2-[4-/(S)-8- -fluor-10,11 -dihidro-2-metil-dibenzo[b,f Jtiepin-10-il/-1 - piperazinil J-etilJ -2-oxazolidinon-(S)-2-oxo- 10-bornán-szulfonáttal (1:2 mólarány) beoltjuk. A reakcióelegyhez 3 óra elteltével további 70 ml metil-etil-ketont adunk. A reakdóelegyet 20 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott csapadékot szűrjük, metil-etil-ketonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér (+)-3-( 2-[4-(8- -fluor-iOl l-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-iÍ)-1-piperazinil]- etil^ -2-oxazolidinon-(S)-2-oxo-bornán-10-szulfonátot (mólarány 1:2) kapunk, [a]D = +102°, [a]D =+14,1°; [a]36S =+102° (c=3,0% kloroformban). Op.: 164—166°C. A kapott sóból a bázist I. aktivitási fokú bázikus alumíniumoxidon történő kromatografálással és 9:1 arányú klorform-etanol-eleggyel végrehajtott eluálással szabadítjuk fel- Az eluáit (+)-(S)-enantiomert etanolból átkristáiyosítiuk. A 96%-os tisztaságú termék 167,5-169,9 °C-on olvad, [a]D=+12,9°, [a]36S = -168,9° (c=2,5%, kloroformban). Kitermelés: a racemátra számítva 41%, azaz az elméleti érték 82%-a. 11. példa 12. példa 0,59 g dúsított (+MS)-l-(8-fluor-10,ll-dihidro-2- -metil-dibenzo[b/Jtiepin-10-il)-piperazin [[a]D = ♦30,8°, Ia]S46=+30,8o (c=2,50%, kloroformban)] 0,47 g porított káliumkarbonát, 0,033 g káliumjodid és 4 ml toluol elegyéhez 0,64 g 3/2-klór-etil)-oxazolidinont adunk és 20 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakdóelegyet vízbe öntjük és benzollal hígítjuk. A szerves fázist vízzel és híg nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A benzolos extraktumot III. aktivitási fokú semleges alumíniumoxidon kromatografálj uk. A kloroformos eluálással nyert (+)-(S)-3- £2-[4-(8-fluor-10,l 1 -dihidro-2-metil-dibenzo[b/Jtiepin-10-il)-l-piperazinil]-etirt -2-oxazo- Udinont {a]D=+10,0°, [a]365 =—132,8*^ (c=2,50% kloroformban) második tisztítás céljából a 4. példában leírt módon (+M S)- 2-oxo-bornán -10-szulfonsawal kezeljük. A kapott termék a (+)-3- {2-{4-/(S)-8-fluor-10,11 - d ih idro-2-metil-dibenzo[b/Jtiepin-10-il/-1 -piperazinil]-2-oxazoüdon-(S)-2-oxo-bornán-10-szulfonát (mólarány 1:2), melyből a bázist alumíniumoxidon (1- aktivitási fokú, bázikus) szabadítjuk fel. Az eluáit tiszta (+)-(S>3- { 2-[4-(8-fluor-10,l 1 -dihidro-2-metil-dibenzojb/Jtiepin-10-il)-1 -piperazinil J-etil^ -2-oxazo- Udinont etanolból átkristályosítjuk. A kapott tiszta tennie 1704 °C-on olvad, [aJo =*13,2°, {0)305 = -180,6° (c=O,50%, Idoroformhan). A Iriindulisi anyagként felhasznált feldúsított (+)-(S)*(8-fluor-10,1 l-dihidro*2-inetil-dibenzo{b/] tiepin- 10-i)-piperazint a következőképpen állíthat uk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
