173216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo-(b, f) tiepin-származékok előállítására
13 173216 14 71 g racém 10-idór-8-fluor-10,l l-dihidro-2-metil-dibenzo[b/]tiepint 95 ml kloroformban 89 ml 1 -karbetoxi-piperazinnal 60 órán át visszafolyató hűtő al kai mazása mellett forralunk. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Nyers olajos l-karbetoxi-4-(8-fluor-10,ll-dihidro-2-metil-dibenzo[b ,f Jtiepin-10-il)-piperazint kapunk. 106,5 g l-karbetoxi-4-(8-fluor-10,I I-dihidro-2- -metil-dibenzo[b,f]-tiepin-10-il)-piperazin, 915 ml éti lénglikol, 38,3 g káliumhidroxid és 4,1 mlvízelegyét 7 órán át 160 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist 0,5 mólos vizes metánszulfonsawal mossuk. A vizes metánszulfonsav-oldatot vizes ammóniával meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A kapott benzolos extraktumot tisztítás céljából I. aktivitási fokú bázikus alumíniumoxidon kromatografáljuk és benzollal, kloroformmal és etilalkohollal eluáljuk. Az eluált racém l-(8-fluor-10,l l-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f] tiepin-10-il)-piperazint további tisztítás céljából háromszor a megfelelő dihidrokloriddá alakítjuk etanolos sósavval, éter segítségével. A kapott tiszta racém 1 -(8-fluor-l 0,1 1-dihidro-2-metil-dibenzo[b,fjtiepin-10-il)-piperazin n-hexános átkristályosítás után 80-82 °C-on olvad. 0,94 racém 1-(8-fluor-l0,11-dihidro-2-metil-dibenz o [ b ,f jtiepin-10-il)-piperazin-2,3,4-6-di(0-izopropilidén)-a-L-xilo-2-hexulofuranoz-on-sav-monohidrát-sót [(1:1 mólarány) [a]D = -20,0° (c=2,0%, metanolban)] 68 ml metanolban oldunk és szobahőmérsékleten 196 órán át állni hagyjuk, majd 140 órán át keverjük. A kapott csapadékot szűrjük, metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér, feldúsított (R) - 1 - (8 -fluor - 10,11 - dihidro - 2 - metil - dibenzo[b,f]tiepin - 10 - il) - piperazin - 2,3;4,6 - di - (O - izopropilidén) -a - L - xilo - 2 - hexulofuranóz - on - sav - sót kapunk, [a]D = -6,30, [a]436 = *14,8°, [a]30S = *117,8° (c=0,20%, metanolban) op.: 262 °C (bomlás). A fenti eljárást azzal a változtatással ismételjük meg, hogy metanol helyett 367 ml etanolt alkalmazunk. Az oldatot kevés (R)-l-(8-fluor-10,l 1-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazin-2,3;4,6-di-(0-izopropilidén)-a-L-xilo-2-hexulofuranóz-on-sav- sóval beoltjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 192 órán át keverjük, majd szűrjük, a szűrőlepényt etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Feldúsított fehér (R)-l -(8-fluor-l 0,11-dihidro-2-metil-dibenzo [ b ,f ]t iepin-1 Ó-i l)-piperazin-2,3 ;4,6-di-(Q-izopropilidén)-a-L-xilo-2-hexulofuranóz-on-sav-sót kapunk, ía]D=-5,5°, [a]436 =*14,l° [a]365 = 113,2° (c=0,20%, metanolban). Op.: 262 °C (bomlás). 35^ g 1:1 mólarányban képezett racém - 1 - (8 - fluor - 10,11 - dihidro - 2 - metil - dibenzo[b,f)tiepin - 10 - il) - piperazin - 2,3;4,6 - di - (O - izopropilidén) - a - L - xilo - 2 - hexulofuranóz - on - sav - monohidrát sót /[a]D *-20,2°; c=2,0%, metanolban) 2800 ml vízmentes metanolban oldunk és kevés (R) - 1 - (8 * fluor - 10,11 - dihidro - 2 - metil - dibenzo[b,f]tiepin - 10 - il) - piperazin - 2,3 ;4,6 - di - (0 - izopropilidén) - L - xSo - 2 - hexulofuranóz - on - sav - sóval beoltjuk. A reakcióelegyet 26 órán át szobahőmérsátleten keverjük. A kapott első csapadékot szűrjük, metanol' ki mossuk és vákuumban szárítjuk Fehér (R)-l-(8-fluor - 10,11 - dihidro - 2 - metil - dibenzo[hf]tiepin - 10 - il) - piperazin - 2,3;4,6 - di - (0 - izopropilidén) • a - L - xilo - 2 - hexulofuranóz - on - sav - sót kapunk, [a]D = -6,5°, [aj* =*15,0°, [a]365 = *1 18,5° (c=0,20%, metanolban). Op.: 259 °C (bomlás). A kapott sót metanolból átkristalyosítjuk, [a]D = -5,5°, [a]43o = *18,0°, [a]365 = *123,5° (c = 0,20% metanolban), op.: 262 °C (bomlás). A rezolválásnál nyert szűrletből a diasztereomer só koncentrációjának 2,2 ill. 2,7%-ra történő emelésével ( a metanolban ledesztillálása útján) további két generáció (R> 1 -(8-fluor-l0,11 -düiidro-2-metil-dibenzo-[b/]tiepin-10-il)-piperazin-2,j]4,o-di-(0-izopropilidén)-a-L-xilo-2-hexulofuranóz-on-sav-sót kapunk. A 2. generáció adatai: [a]D=-6,5°, [aj« = *13,0°, [a]365 = *107,0° ( c = 0,20% metanolban). A 3. generáció forgatása: [a]D = -6,5°, [ajt = *10,5°, [a]3é s = *99,5° (c = 0,20% metanolban). A kristályosított diasztereomer só kitermelése az elméleti érték 83,8%-a. A kapott feldúsított (S)-l-(8- fluor -10,11 - dihidro - 2 - metil - dibenzo-[a]tiepin - 10, - il) - piperazin - 2,3;4,6 - di - (O - izopropilidén) - a - L - xilo - 2 - hexulofuranóz - on - sav - sót a bázis felszabadítása céljából 0,5 mólos vizes metánszulfonsavban oldjuk, ammóniával elegyítjük és benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olajos (♦)-(£)-1 -( 8-fl uor-10,11-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-lü-il)-piperazint kapunk, [a]D = *30,8°, [úja 3 6 = *30,8° (c = 2,50%, kloroformban). A fentiekben említett 3. generáció szűrletéből kapott 3,47 g(+)-(S)-l-(8-fluor-10,ll~dihidro-2-metil-dibenzo[a]tiepin-10-il)-piperazint [a]D =*30,8° , [<*^38 = *30,8°, (c = 2,50% kloroformbam) és 3,98 g (*)-(R,R) -2,3-dibenzoiloxi-borostyánkősav-monohidrátot [ [a]546 = -132,0° (c = 5,0% etanolban)] 70 ml etanolban szobahőmérsékleten 25 órán át keverünk, majd szűrjük. A kristályos anyagot etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Ismételt etanolos átkristályosítás után a (♦)—(S)-l -(8-fluor-l 0,11 —dihidro- 2-me t il-dibenzo[b ,f ]tiepin-10-il)-piperazin-2,3-di-(O - dibenzoiloxi ) - borostyánkősav - sóját kapjuk, [<*]„ =-12,5°, [a]434 = -53,5°, [a]365 = -174,3° (c = 1,0% dimetilformamidban). Op.: 177,5 °C (bomlás). A sót etanolból átkristályosítjuk, majd a bázis felszabadítása céljából vizes ammóniával és benzollal elegyítjük. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumkJorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott termék a (*)-(S)-l-(8-fluor-10,11 -dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazin. 13. példa 5,0 g feldúsított (-)-(R>3-f2-[4-(8-fluor-10,ll-dihidro-2-metü-dibenzo[b/]tiepin-10-il>l-piperazinií]-etil}-2-oxazolidinont ÍIa]o° ~ -^*5° [ú]3éj=*125,0° (c = 2,50% kloroformban) J i81 ml 0,5 mólos metáruzulfonsavban keverés közben visszafojtó hűtő mellett 18 órán át forraljuk, mtjd benzollal elegyítjük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A mandâtot n-hexánból kristályosítjuk. A kapott ra-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
