173215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inzulin, inzulin-analógok és inzulin- származékok előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

173215

Nemzetközi osztályozás:

w

Bejelentés napja: 1973. X. 25. (HO-1624)

Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság:

1972. X. 25. (P 22 52 157.9)

C 07 C 103/52

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Közzététel napja: 1978. IX. 28. Megjelent: 1980. VI. 30

Feltaláló:

Dr. Geiger Rolf vegyész, Frankfurt/Main,

Német Szövetségi Köztársaság

Szabadalmas:

Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt/Main,

Német Szövetségi Köztársaság

Eljárás inzulin, inzulin-analógok és inzulin-származékok előállítására

1

A találmány tárgya új eljárás VIII általános képletű inzulin, inzulin-analógok és inzulin-származékok előállítására — ahol az

A- és B-láncban egy vagy több aminosav más aminosavra lehet kicserélve, vagy pedig a láncok rövidítettek is lehetnek,

Y” jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkanoil-csoport vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport —

oly módon, hogy valamely IA általános képletű inzulin-A-lánc-származékot — ahol

X jelentése valamilyen S-védőcsoportot és az

A-lánc jelentése a fenti —

valamely VII általános képletű aktív észterrel — ahol

Z jelentése 4-nitrofenil-, 2,4,5-triklórfenil-, N-szukcinimid-csoport,

Boc jelentése terc-butoxikarbonil-csoport, és

W jelentése -(CH2)n- csoport, ahol n = 0—4 és adott esetben egy -CH2-csoportot -S- vagy —S02 csoport helyettesíthet —

kondenzálunk, és a kapott VI’ általános képletű kondenzációs terméket — ahol X, Z, W, Boc és az A-lánc jelentése a fenti — valamely IB általános képletű inzuJin-B-lánc-származékkal, amelynek B29 lizin-csoportja szabad N e-amino-csoportot tartalmaz - ahol

Y jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkanoil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, valamely, a természetben előforduló a-aminosavból származtatható aminoacil-csoport vagy Boc- 173215

2-aminoacil-csoport, 1—4 szénatomos halogénalkanoilcsoport, előnyösen trifluormetilacetil-csoport,

X és a B-lánc jelentése a fenti — kondenzálunk, és a kapott I általános képletű vegyü- 5 létről — ahol

X és Y jelentése a fenti,

A- és B-lánc jelentése a fenti,

R jelentése valamely II általános képletű csoport, ahol Boc és W jelentése a fenti - 10 a Boc-védőcsoportokat, és kívánt esetben az Y = 1—4 szénatomos alkanoil-csoportot trifluorecetsawal lehasítjuk, majd az X-védőcsoportokat — ha X jelentése például szulfo-csoport tioglikol segítségével — lehasítjuk, majd levegő oxigénjével kezeljük, és a kapott III 15 áltadános képletű inzulin-NaAINe 29-a,a-diamino-dikarbonsav-származékból - ahol A- és a B-lánc jelentése a fenti,

Y’ jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy Y fenti meghatározásé - 70 nak megfelelő aminoacil-csoport,

R’ jelentése a Ha általános képletű csoport, ahol W jelentése a fenti -a -CO-R’-CO- hidat - ahol R’ jelentése a fenti - fenilizotiocianátos, majd savas — előnyösen trifluor- 25 ececsavas-kezeléssel lehasítjuk.

Az inzulin térhálósítása a két amino-csoporton N“A1 és NeB29 keresztül már ismert a Z. Makromol Chem. 26, 153-166 (1958) cikkből. Az inzulin tercier szerkezetének a felderítésével bizonyítást 30 nyert az amino-csoportok rövid, kétfunkciós reagen