173194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
3 173194 4 szénatomszámú)-alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkoxikaibonü-csoport pl. 2-(benziloxi)-etoxikarbonil- vagy 2- (vagy 3)-(benziloxi)-propoxikarbonil-csoport lehet. A feniloxi-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport pl. 2-(fenoxi)-etoxikarbonil- vagy 2- (vagy 3)-(fenoxi)-propoxikarbonü-csoport lehet. Az N,N-di-(kis szénatomszámú)-alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport pl. N,N-dimetilamino-etoxikarbonil-, N-metil-N-etil-amino-etoxikarbonfl- vagy N,N-dietilamino-etoxikarbonil-csoport lehet. Az N-kis szénatomszámú alkil-N-fenil-(kis szénatomszámú)-alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport pl. 2-(N-metil-N-benzilamino)-etoxikarbonil-csoport lehet. R2 és R3 azonos vagy különböző csoportokat képviselhet. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a találmány tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet hidrolízisnek vetünk alá (mely képletben Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott; R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkü-csoport vagy hidrolízissel eltávolítható megfelelő védő-csoporttal védett karbonil-csoportot magában foglaló kis szénatomszámú alkanoil-csoport és Rs jelentése hidrolízissel eltávolítható védő-csoporttal védett karbonil-csoportot magában foglaló kis szénatomszámú alkanoil-csoport), majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas sóvá alakítjuk. Az oxo-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkil-csoport pl. kis szénatomszámú alkanoil-csoport (mint pl. formü-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, vâleril-, izovalerü- vagy pivaloil-csoport stb) vagy kis szénatomszámú alkanoil-(kis szénatomszámú>alkil-csoport lehet (pl. formil-metil-, acetonil-, 2-formil-etil-, 3-formfl-propil- vagy butirü-metil-csoport stb). A karbonfl-csoport megfelelő védő-csoporttal védve lehet; a védő-csoport a szerves kémiában a karbonil-csoportok megvédésére alkalmas bármely szokásos védő-csoport lehet. Így a karbonil-csoport pl. acetál, ciklikus acetál, tioacetál, ciklikus tioacetál, ciklikus monotioacetál vagy acilál alakjában lehet védve. A védett karbonil-csoportot tartalmazó kis szénatomszámú alkil-csoport jelentése pl. az alábbi lehet: geminális di-(kis szénatomszámú)-alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportok, pl. dimefbxi-metil-, 1.1- dimetoxi-etil-, dietoxi-metil-, dipropoxi-metil-, 2.2- dietoxi-etil- vagy 2,2-dietoxi-propü-csoport;geminális-kis szénatomszámú-alkiléndioxi-(kis szénatomszámú>alkil-csoportok, pl, 1,3-dioxolán-2-il-, 2-metil-l,3-dioxolán-2-il, 4-metü-l,3-dioxolán-2-il-, 4,5-dimetil-1,3-dioxolán-2-il-> 1,3-dioxán-2-il-, 2-metil-^,3- -dioxán-2-il, 1,3-dioxolán-2-il-metil-, 2-metil-l ,3- -dioxolán-2-il-metil- vagy 3-(l ,3-dioxolán-2-il)-propil-csoport stb; geminálisKli-(kis szénatomszámú)-alkil-tio-(kis szénatomszámú>alkil-csoportok pl. dimetiltiometil-, 1,1-dimetil-tiœtil-, dietütiometil-vagy 2,2- -dietiltioetil-csoport stb; geminális-(kis szénatomszámú)-alkilénditio-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportok pl. 1,3-ditiolán-2-il-, 2-metü-l,3-ditiolán-2-il-, 4-metil-1,3-ditiolán-2-il-, 4,5-dimetü-l ,3-ditiolán-2-il-, 1,3- -ditián-2-il-, 2-metil-l ,3-ditián-2-il-, 1,3-ditiolán-2-il-metil-, 2-metil-l,3-ditiolán-2-il-metil- vagy 3-(l,3- -ditiolán-2-il>propil-csoport stb; geminális-di-(kis szénatomszámú)-alkanoiloxi-(lcis szénatomszámú)-al-2 kil-csoportok pl. diacetoximetil-, 1,1-diacetoxi-etil-, dipropioniloximetil-, vagy 2,2-dipropioniloxi-etil-csoport stb; 5 vagy 6 tagú telített l-oxa-3-tio-heterociklikus-l-il-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportok pl. 1,3- -oxatiolán-2-il-, 2-metil-l,3-oxatiolán-2-il-, 4-metil-1,3-oxatiolán-2-il-, 4,5-dimetil-l ,3-oxatiolán-2-ü-, l,3-oxotián-2-il-, 2-metil-l,3-oxotián-2-il-, 1,3-oxatiolán-2-il-metil-, 2-metil-l,3-oxatiolán-2-il-metil- vagy 3-(l ,3-oxatiolán-2-il)-propil-csoport stb. Az eljárás során a (II) általános képletű vegyietekben R4 és/vagy Rs helyén levő, védett oxo-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkil-csoportból a védő-csoportot hidrolízissel eltávolítjuk. A hidrolízist önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Az acetál- és gyűrűs acetál-típusú védő-csoportokat előnyösen savas hidroh'zissel hasíthatjuk le. A hidrolízist szervetlen savakkal (pl. sósavval vagy kénsavval) vagy szerves savakkal (pl. hangyasavval, ecetsavval, trifluorecetsawal vagy p-toluolszulfonsavval) végezhetjük el. A tioacetál-, gyűrűs tioacetál- és gyűrűs monotioacetál-típusú védő-csoportokat előnyösen nehézfémsó (pl. higanyklorid vagy rézklorid) jelenlétében végrehajtott hidrolízissel hasíthatjuk le. Az adlál-típusú védő-csoportok eltávolítását előnyösen a fentiek szerinti savas vagy bázikus hidrolízissel végezhetjük el. A bázikus tüdrolízist valamely szervetlen bázis (pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát) vagy szerves bázis (pl. nátriummetilát, nátriumetilát, káliummetilát, káliumetilát, piridin vagy pikolin) jelenlétében végezhetjük el. A fenti hidrolízist szokásos oldószerekben (pl. víz, aceton, metil-etil-keton, dioxán, etanol, metanol, N,N-dimetilformamid-, N-metil-morfolin vagy dimetilszulfoxid vagy a fenti oldószereknek vízzel vagy pufferekkel képezett elegyei) végezhetjük el. A reakció-hőmérséklet nem korlátozó jellegű tényező, általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben dolgozhatunk. A találmányunk szerinti eljárással előállított reakciótermékeket a reakcióelegyből önmagukban ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk pl. megfelelő oldószerből vagy oldószer-elegyből történő átkristály ősit ássál. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R2 és R3 és/vagy R4b és R5b nem azonos jelentésű, az 1,4-dihidro-piridin-gyűrű 4-helyzetében aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és ezért optikailag aktív alakban vagy racém keverékként lehetnek jelen. A legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek diasztereomerek alakjában vagy azok keveréke formájában fordulhatnak elő. A diasztereomerek keveréke szokásos szétválasztási módszerekkel (pl. kromatografálás vagy frakcionált kristályosítás stb) az egyes racém vegyületekre szétválaszthatok. A racemátok önmagukban ismert módszerekkel rezolválhatók (pl. a racém vegyületekből optikailag aktív savval - pl. borkősavval vagy kámforszulfonsawal képezett sópár frakcionált kristályosítása útján). A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált (II) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek és előállításuk pl. egy (V) és (VI) általános képletű vegyület reakciójával történhet (mely képletekben Rí, R2, R3, R» és Rs jelentése a fent megadott). Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek részben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
