173194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
5 173194 6 ismertek. Az új (V) általános képletű vegyületek egy (VII) és (VIII) általános képletű vegyület reakciójával míg az új (VI) általános képletű vegyületek egy (IX) általános képletű vegyület ammóniával történő kezelésével állíthatók elő, (a fenti képletekbe,n R1; R2, R3, R4 és Rs jelentése a korábbiakban megadott). A (VII) általános képletű vegyületek az Organic Syntheses 24. kötet 75. oldal; J. Am. Chem. Soc. 73. kötet 5240 oldal; Organic Syntheses 25. kötet 55. oldal irodalmi helyen leírt eljárásokkal vagy más szokásos módszerekkel állíthatók elő. A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek előállítása az Agricultural and Biological Chemistry 25. kötet 658. oldal irodalmi helyen ismertetett eljárással vagy más ismert szokásos módszerekkel történhet. Az (I) általános képletű vegyületek értágító hatással rendelkeznek és a gyógyászatban magas vérnyomás, valamint kardiovaszkuláris betegségek (pl. koronáriaelégtelenség, angina pectoris és miokardiális infarktus) kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban 5-500 mg - előnyösen 25-250 mg - hatóanyagtartalmú kikészítési egységek alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagtartalom megállapításánál az adott (I) általános képletű vegyület hatékonyságát es a kezelendő állat nagyságát vesszük figyelembe. Így a készítmények általában 1 /rg/kg-10 mg/kg, előnyösen 0,5 Mg/kg hatóanyag/testsúly mennyiségben alkalmazzuk. A hatóanyagot a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel általában tabletta, granula, porkeverék, kapszula, kúp, szuszpenzió, oldat vagy más hasonló alakban készíthetjük ki. A készítmények szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat pl. laktózt, magnéziumsztearátot, terra alba-t, szacharózt, kukoricakeményítőt, talkumot, sztearinsavat, zselatint, agart, pektineket, akácfagumit, mogyoróolajat, olívaolajat, szezámolajat, kakaóvajat stb. tartalmazhatnak. A hordozó- vagy hígítóanyag valamely késleltetőanyagot (pl. glicerilmonosztearátot vagy glicerildisztearátot önmagában vagy viasszal együtt) is tartalmazhat. A hatóanyagot igen sokféle alakban formulázhatjuk. Szilárd hordozóanyag felhasználása esetén a készítményt tablettázhatjuk, kemény zselatin kapszulákba helyezhetjük. 5 Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását standard tesztekkel igazoljuk. 8-15 kg súlyú korcskutyákat 35 mg/kg intrapektorális pentabarbitalnátrium dózissal érzéstelenítünk. A mellkast mesterséges lélegeztetés közben felnyitjuk, majd a coronaria 10 artéria bal circumflexus elágazásába véráramlásmérőt iktatunk be. A vérnyomást a femoralis artériában mérjük és a teszt-vegyületet intravénásán befecskendezzük. A véráramlás csúcsértékeit mérjük. A teszthez a (III) és (IV) képletű vegyületet alkalmazzuk. Az 15 eredményeket a koronárián átfolyó vérmennyiség százalékos növekedésében fejezzük ki (%). Az értékek a kontrolihoz viszonyított százalékban értendők [a kontroll értéke 29,51 5,5 ml/perc]. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza: 20 Dózis /ug/kg 64 250 1000 Teszt-vegyület 25 (III) 169 118 elpusztult (IV) 190174 155 A (III) képletű vegyület a „Nifedipine” néven forga- 3° lomba hozott ismert értágító szer (Merek Index IX. köt. sz. 6352). Másrészről a teszt-eredményeket minden dózisnál a koronárián átáramló vérnek a pre-dozírozás és posztdozírozás időpontjában mért mennyiségében 35 [ml/perc, maximális érték] adjuk meg. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A vegyület: a (III) képletű, „Nifedipine” néven forgalomba hozott ismert koronáriatágító szer; B vegyület: a találmányunk szerinti eljárással elő- 4° állítható (IV) képletű vegyület. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Dózis (jug/kg) 64 Véráramlás pre-doposzt-do (ml/perc) zírozás z írozás Teszt-vegyület A 30 51 B 32 61 250 1000 pre-doposzt-dopre-doposzt-dozírozás zírozás zírozás z írozás 30 36 _ elpusztult 33 58 31 49 Az eljárás további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. 1. példa mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 1,35 g 2,6-diformü-4-(2-klór-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-di- 55 karbonsav-dietil-észtert kapunk. A termék dietiléteres átkristályosítás után 85—86 °C-on olvadó sárga szemcséket képez. 60 2. példa 1,7 g 2,6-Bisz-(dietoximetil)-4-(2-klór-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter és 17 ml aceton oldatához 1,5 ml 6 n sósavat adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot dietiléterrel extraháljuk és azt extraktumot vízzel 452 mg 2-Metil-4-(2-klór-fenil)-6-dietoximetil-l,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietfl-észter és 5 ml aceton oldatához 0,2-0,3 ml 6 n sósavat adunk és a 65 reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kever3
