173192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilglicin-származékok előállítására
19 173192 20 7- [D- N- tercier- butoxikarbonil- 2- (3- mezil- aminofenil)- glidnamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk- Op.: 187-189 °C (bomlás). 16. példa 26,7 g 7 amino-3-metil-3-cefém4-karbonsav- 2,2,2-triklóretílészter-hidroklorid és 500 ml vízmentes metilénklorid szuszpenziójához előbb 7 g trietilamin és 25 ml vízmentes metilénklorid oldatát, majd 2,14 g 2,6-lutidinnek 25 ml metilénkloriddal képezett oldatát adjuk jéghűtés közben. Ezután részletekben 26,0 g N-tercier-butoxikarbonil-2-(3-mezil-amino-fenfl)-D-glidnt és 15 g diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá és a reakdóelegyet jéghűtés közben 1,5 órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet 100 ml jéggel hűtött, 5%-os sósavval négyszer, vízzel egyszer, 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal háromszor és telített vizes nátriumldorid-oldattal egyszer mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot aktív szénnel kezeljük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük. Színtelen lemezek alakjában 31,3 g 7- [D- N- tercier- butoxikarbonil- 2- (3- mezil- amino- fenil)- glicinamido]- 3- metil- 3- cefémkarbonsav- 2,2,2- triklóretilésztert kapunk. Op.: 189-191 °C (bomlás). 12,01 g, a fentiek szerint előállított 7- [D- tercierbutoxikarbonil- 2- (3- mezil- amino- fenil)- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsav- 2,2,2- triklóretilésztert 40 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz jéghűtés közben egymás után 15 ml jégecetet és 12 g cinkport adunk és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakrió lejátszódása után az oldhatatlan terméket szűrjük és etilacetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat jéghűtés közben 300 ml 3%-os sósavba öntjük. Az elegyet háromszor 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot vízzel mossuk, majd háromszor 150 ml Sfo-a& vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes oldatot etilacetáttal mossuk és 10%-os sósavval pH=2-re savanyítjuk. A kiváló terméket háromszor 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kiváló kristályokat etilacetáttal és éterrel mossuk. 8,38 g 7- [D- N- tercier- butoxikarbonil- 2- (3- mezil- amino- fenil)glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. Op.: 188-189 °C (bomlás). 8,28 g, fentiek szerint előállított 7- [D- N- tercierbutoxikarbonil- 2- (3- mezil- amino)- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4-karbonsavat jéghűtés közben 140 ml hangyasavhoz adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A hangyasavat 35 °C-on vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 30 ml 5%-os sósavban oldjuk. Az oldatot 20 ml etilacetáttal mossuk, aktív szénnel kezeljük, majd a pH-t 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 3-ra állítjuk be. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 6,18 g 7- [D- (3- mezil- amino- fenil> glicinamido]- 3-metil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. Op.: 199-199,5 °C (bomlás); [a]D =+131° (c=l, 0,1 n sósavban). 17. példa 1,32 g klórhangyasavetilészter és 20 ml vízmentes metilénklorid oldatát -10 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 10 perc alatt 4,4 g N-tercier-butoxikarbonil-2-(3-etánszulfonamido-fenil)-D-glicin, 1,22 g trietilamin, 20 ml metilénklorid és 2 csepp N-N-dimetilbenzilamin oldatát csepegtetjük és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 3,82 g 7-amino-3-metil-3-cefém-4- karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert, 0,9 g trietilamint és 0,21 g N,N-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot 40 ml vízmentes metilénkloridban oldunk. Az oldatot 10 perc alatt —15 °C-on a fentiek szerint előállított elegyhez csepegtetjük. A reakdóelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, 2%-os sósavval kétszer, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldós zert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kevés etanollal eldörzsöljük. Színtelen kristályok alakjában 4,2 g 7- [D- N- tercier- butoxikarbonil- 2- (3- etánszulfonamido- fenil)- glicin- amido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsav- 2,2,2- triklóretilésztert kapunk. Op.: 117 °C. A fentiek szerint előállított 7- [D- N- tercierbutoxikarbonil- 2- (3- etánszulfonamido- fenil)- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsav- 2,2,2- triklóretilésztert 15 ml vízmentes dimetilformamid és 45 ml ecetsav elegyében oldjuk. Az oldathoz jéghűtés közben 3,6 g cinkport adunk és az elegyet 2 órán át keverjük. A cinkpor leszűrése után a szűrletet 40 ml (2%-os) sósav és 40 ml etilacetát elegyébe öntjük és az etilacetátos fázist elválasztjuk. A vizes réteget 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget és az extraktot egyesítjük, 20 ml 2%-os sósavval, majd 20 ml vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és a vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot diizopropiléterrel mossuk. Olajos anyag alakjában 3,2 g 7- [D- N- tercier- butoxikarbonil- 2- (3- etánszulfonamido- fenil)- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. 3,1 g fentiek szerint előállított 7- [D- N- tercierbutoxikarbonil- 2- (3- etánszulfonamido- fenil)- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsav és 15 ml hangyasav oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A hangyasavat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és szűrjük. A kapott porszerű anyagot 20 ml 10%-os vizes acetonitrilhez adjuk, a kiváló kristályokat szűrjük. Fehér kristályok alakjában 1,7 g 7- [D- 2- (3- etánszulfonamido- fenil)glicinamido]- 3-metil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. Op.: 179-182 °C (bomlás). 18. példa 1,0 g 7- [D- N- tercier- butoxikarbonil- 2-(3- mezilamino- fenil)- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsav- 2,2,2- triklóretilésztert 20 ml, jéggel hö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
