173192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilglicin-származékok előállítására
21 173192 22 tött hangyasavhoz adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A hangyasavat vákuumban eltávolítjuk és az olajos maradékhoz vizet adunk. Az elegy pH-ját jéghűtés közben vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 8-9 értékre állítjuk be. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd foszforpentoxid felett szárítjuk. 0,78 g 7- [D- 2- (3- mezilamino- fenil)- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsav- 2,2,2- triklóretilésztert kapunk. Op.: 107-110 °C (bomlás). 19. példa 5,9 g 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2- triklóretilészter-hidroklorid és 100 ml metilénklorid szuszpenziójához 1,55 g trietilamin és 10 ml metilénklorid oldatát, valamint 0,16 g 2,6-lutidinnek 10 ml metilénkloriddal képezett oldatát adjuk. Ezután jéghűtés közben 5,8 g N-tercier-butoxikarbonil-2-(4-mezü-amino-fenil)-D-glicint és 3,3 g diciklohexilkarbodiimidet adunk az elegyhez. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékhoz 200 ml etilacetátot adunk. Az elegyet 5%-os sósavval, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 10,83 g 7- [I> N-tercier-butoxikarbonil- 2- (4- mezil- amino- fenil)- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsav- 2,2,2- triklóretilésztert kapunk. Op.: 129-136 °C (bomlás). 12,5 ml ecetsavat és 10 g cinkport 10 g 7- [D- N- tercier- butoxikarbonil- 2- (4- mezil- ammo- fenil)glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsav- 2,2,2- triklóretilészternek 33 ml dimetilformamiddal képezett oldatához adunk jéghűtés közben. A kapott elegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 100 ml 5%-os sósav, 50 ml jegesvíz és 100 ml etilacetát elegyéhez adjuk, majd háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot kétszer 100 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist etilacetáttal mossuk, a pH-t 10%-os sósavval 2-re állítjuk be, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot vízzel mo ssuk és szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 7,8 g 7- [D- N- tercierbutoxikarbonil- 2- (4- mezil- amino- fenil)- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. Op.: 180-200 °C (bomlás). 4,6 g 7-[D- N- tercier- butoxikarbonil- 2- (4- mezilamino- fenil)- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsavat jéghűtés közben 70 ml hangyasavhoz adunk. A kapott elegyet keverés közben 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyet etilacetáttal mossuk, a pH-t vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6-ra állítjuk be, az elegyet eredeti térfogatának felére pároljuk be, majd metanollal és vízzel előmosott gyantán (védjegy Amberlite XAD—2; 460 g) megkötjük és vízzel és metanollal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk. A kiváló kristályokat szűrjük és metanollal mossuk. 2,1 g 7- [D- 2- (4- mezil- amino- fenil)- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. Op.: 205-207 °C (bomlás). 20. példa 2,066 g N- tercier- butoxikarbonil- 2- (3- mezilamino- fenil)- D- glicint, 0,606 g trietilamint és 15 ml N, N-dimetil-benzilamint 20 ml tetrahidrofuránhoz adunk és az elegyet —10 °C és —12 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ugyanezen a hőmérsékleten O, 820 g klórhangysavizobutilészter és 10 mltetrahidrofurán oldatát csepegtetjük be 2 perc alatt, majd a reakcióelegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. 1,070 g 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat és 0,581 g trietilamint 30 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránhoz adunk jéghűtés közben. Az oldatot a fentiek szerint készített, —6 °C-ra hűtött elegyhez adjuk egy részletben. A reakcióelegyet jéghűtés közben 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 15 ml vizes telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk és a kapott vizes elegyet kétszer 10 ml etilacetáttal mossuk. A mosóvizeket 10 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraktot a fentiek szerint kapott vizes oldattal egyesítjük, majd 30 ml etilacetátot adunk hozzá. A pH-t 10%-os sósavval 2-re állítjuk be. A vizes réteget és az etilacetátos fázist alaposan összerázzuk, majd az oldhatatlan terméket leszűrjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és a vizes réteget kétszer 20 ml etilacetáttal extraháljuk. A kapott extraktot a korábbiakban nyert etilacetátos fázisokkal egyesítjük és 10 ml vízzel, majd 10 ml vizes telített nátriumklorid-oldattal mossuk és aktív szénnel kezeljük, majd az oldószert eltávolítjuk. 3,47 g pépes maradékot nyerünk. 3,42 g maradékot 30 ml vízmentes éterhez adunk és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 2,326 g 7- [D- N- tercier- butoxikarbonil- 2- (3- mezil- amino- fenil)glicinamído]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. Op.: 174 °C (bomlás). 21. példa 3,44 g N-tercier-butoxikarbonil-2-(3-mezil-amino-fenil)-D-glicint és 1,01 g trietilamint 25 ml vízmentes metilénkloridban oldunk. Az oldatot 1,36 g klórhangyasavizobutilé szternek 35 ml vízmentes metilénkloriddal képezett oldatához csepegtetjük —10 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt és további 15 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. 3,5 g N-0-bisz-(trimetUszilil)-acetamidot 3,44 g 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavnak 30 ml vízmentes metilénkloriddal képezett szuszpenziójában oldunk. A kapott elegyet -15 °C-on a korábbi módon elkészített vegyes anhidrid oldatához csepegtetjük, majd a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át és utána 3 órán át 10 °C-on keverjük. A kapott elegyet 5%-os sósavval és vízzel mossuk, majd az oldószert eltávolítjuk. Az olajos maradékot szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk (eluálószer kloroform). 3,8 g olajszerű 7- [D- N- tercier- butoxikarbonü- 2- (3- mezil- amino- fenil)- glicinamido]- 3- (5- metil-1,3,4- tiadiazol- 2- il)- tiometil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
