173192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilglicin-származékok előállítására
9 173192 10 zó vegyületekből a védő-csoportot kívánt esetben a korábbiakban ismertetett módszerekkel lehasíthatjuk. Az R4 helyén adott esetben kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített heterociklikus-tio-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű cefalosporin-vegyületek és származékaik oly módon is előállíthatok, hogy a megfelelő, R4 helyén kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket vagy származékát valamely (X) általános képletű tiol-vegyülettel (mely képletben R4 jelentése a heterociklikus tio-csoport, melynek heterociklikus csoportja adott esetben kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesítve lehet Ríja kívánt vegyületben levő R4 csoport jelentésének felel meg) vagy alkálifémsójával reagáltatunk. A (X) általános képletű tio-vegyület alkálifémsója nátrium-vagy káliumsó stb. lehet. A fenti reakciót iners oldószerben (pl. víz, aceton, kloroform, nitrobenzol, dimetilformamid, metanol, etanol vagy dimetilszulfoxid) végezhetjük el. A hidrofil oldószereket vízzel képezett elegyeik alakjában is felhasználhatjuk. A reakciót előnyösen 7 körüli pH- értéken vagy közel semleges közegben végezhetjük el. Amennyiben a (IX) általános képletű cefalosporin-vegyületet vagy a (X) általános képletű tiolt szabad vegyidet alakjában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen valamely bázis (pl. alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok, alkáltfémhidrogénkarbonátok, trialkdaminok vagy piridin) jelenlétében hajthatjuk végre. A reakció hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozhatunk. A reakcióterméket a reakcióelegy- 5 bői szokásos módszerekkel izolálhatjuk. Amennyiben a reakciótermék védett amino-csoportot tartalmaz, a védő-csoport a fentiekben tárgyalt módszerekkel távolítható el. Az ily módon előállított (IX) általános képletű 10 vegyületek gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus sóikká alakíthatók önmagukban ismert módszerekkel (pl. valamely szervetlen bázissal, mint pl. alkálifémhidroxiddal, alkálifémkarbonáttal vagy alkálifémhidrogénkarbonáttal történő reagáltatás útján). A sókép- 15 zést előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a (IX) általános képletű cefalosporin-vegyületet szabad alakban a sót nem-oldó oldószerben oldjuk, majd a bázis oldatát hozzáadjuk; a só a reakcióelegyből kiválik. 20 A (IX) általános képletű cefalosporin-vegyületek kiváló antimikrobás hatással rendelkeznek. így pl. az Rí helyén hidrogénatomot, R2 helyén metil-csoportot, R3 helyén hidrogénatomot, R4 helyén hidrogénatomot, Y helyén -S02-csoportot [az R2-Y-N(R3)- 25 csoport a benzol-gyűrű m-helyzetéhez kapcsolódik] tartalmazó (IX) általános képletű vegyidet (a továbbiakban B vegyület) az I. táblázatban fglaltak szerint a cefalexinnél erősebb antimikrobás hatást mutat. I. táblázat B vegyület és cefalexin minimális gátlási koncentrációja különböző mikroorganizmusok ellen;a meghatározás kétszeres agarlemez-hígitásos módszerrel történik Teszt-organizmus Minimális gátlási koncentráció (mcg/ml) B vegyület Cefalexin Staph, aureus Terashima 12,5 25 Staph, aureus Smith 3,13 6,25 B. subtilis ATCC—6633 0,78 1,56 B.subtÜis PCI-219 0,78 1,56 Klebsiella NCTC-418 3,13 6,25 Sal. typhi T-287 3,13 6,25 Sal. typhi 0—901 3,13 6,25 Sal. para A 1015 6,25 12,5 Sal. typhimurium 1406 3,13 12,5 Sal. enteritidis 1891 3,13 6,25 A (IX) általános képletű vegyületek továbbá orális 50 adagolás esetén antibiotikus hatáserősségüket hosszabb időn át magas szinten megtartják. így pl. a B vegyidet és cefalexin szérumszintjének az idő függvényében mutatott alakulását a II. táblázatban tüntetjük fel. //. táblázat B vegyület és cefalexin szérumszintje egéren és patkányon Állat és Teszt- Szérumszint (mcg/ml) dózis vegyület 1 óra 2 óra 4 óra 6 óra egér (IRC) B vegyület 100mg/kg Cefalexin patkány (SD) B vegyület 100 mg/kg cefalexin 37,6 25,0 14,7 8,4 10,4 4,6 -49,8 44,8 41,1 39,0 23,1 12,3 6,6 5,9 5
